厦门免费医学论文发表-智能流行病控制：一种混合 ODE 和基于智能体的模拟的混合模型，用于最佳、真实的干预计划
彼得·波尔茨 ，伊斯特万·雷古利，卡尔门托尔奈，亚诺斯·尤哈斯，桑多尔·庞戈尔，
抽象
最佳干预计划是流行病学控制的关键部分，这在现实生活中很难实现。常微分方程 （ODE） 模型可用于优化控制，但结果不能轻易转化为高度复杂的现实生活环境中的干预措施。另一方面，基于代理的方法允许对环境进行详细建模，但由于参数数量众多，无法进行优化。我们的目标是结合这两种方法的优点，即允许在复杂环境中进行控制优化。流行病控制目标表示为感染人数的时间依赖参考。为了跟踪此参考，设计了一个带有区室 ODE 预测模型的模型预测控制器 （MPC），以计算干预的最佳严格程度，然后将其转化为特定行动，例如行动限制、隔离政策、掩蔽规则、学校关闭。干预措施对病原体传播率的影响，以及其严格性，是使用 PanSim 计算的，PanSim 是一种基于代理的流行病模拟器，其中包含环境的详细模型。该方法的现实性和实际适用性通过可以考虑的广泛离散水平测量来证明。此外，在连续规划间隔期间应用的措施之间的变化也被最小化。我们发现，这种联合干预计划策略能够在发病率、毒力和传染性方面有效地控制类似 COVID-19 的流行过程，干预方案出奇地稀疏（例如 21 天）。同时，事实证明，即使在具有显著模型不确定性（例如未知传输速率、不确定时间和概率常数）的情况下，该方法也是稳健的。计算的高性能允许运行大量测试用例。提出的计算框架可以重复使用，用于意外大流行事件的流行病管理，并且可以根据任何国家的需求进行定制。
作者总结
疫情控制是一项复杂的任务，需要平衡封锁或关闭机构等干预措施的影响与限制疾病传播的需要。在这项研究中，我们开发了一种新工具，它结合了两种强大的方法：用于预测疾病传播的数学建模和反映真实世界条件的详细模拟。通过结合这些方法，我们能够制定出一种有效管理类似于 COVID-19 的流行病的策略。我们的方法不仅有效地控制了疫情，而且即使在病毒传播速度不确定的情况下也效果很好。我们相信，拟议的基于代理和 ODE 模型相结合的方法将激励在涉及代理、细胞生物学、运输或物流的其他科学领域工作的研究社区。
数字
图5表 1图 1图 2图 3表 2图 4图5表 1图 1图 2
引文： Polcz P， Reguly IZ， Tornai K， Juhász J， Pongor S， Csikász-Nagy A， et al. （2025） 智能流行病控制：一种混合 ODE 和基于智能体的模拟的混合模型，用于最佳的真实世界干预计划。PLoS 计算生物学 21（5）： e1013028 号。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013028
编辑 器： Alejandro Fernández Villaverde， 维戈大学， 西班牙
收到： 2024 年 10 月 21 日;接受： 2025 年 4 月 7 日;发表： 5月 8， 2025
版权所有： © 2025 Polcz et al.这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 软件包 PanSim 和其他 Matlab 代码可在公共存储库 https://github.com/khbence/pansim 中找到。否则，这项研究仅包括合成数据，这些数据可以使用 PanSim 和执行 PanSim 的补充 Matlab 脚本生成。
资金： 该研究由匈牙利国家研究、发展和创新 （NRDI） 办公室 （RRF-2.3.1-21-2022-00006） 和匈牙利文化与创新部通过 2023 年 OTKA 研究主题征集资助的赠款 PD-145902 （P.P.）、K-145934 （G.Sz.） 和 FK-145931 （IZR.） 资助。我们感谢匈牙利文化与创新部通过新国家卓越计划奖学金 ÚNKP-23-4-II-PPKE-27 （P.P.） 提供的支持。此外，项目没有。TKP2021-NKTA-66 （P.P.） 和 TKP2021-NVA-26 （P.P.） 已在匈牙利文化与创新部 NRDI 基金的支持下实施，该基金分别由 TKP2021-NKTA 和 TKP2021-NVA 资助计划资助。这项工作还得到了匈牙利科学院通过 POST-COVID2021-64 （IZR） 的资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
利益争夺： 我们已经阅读了该杂志的政策，本手稿的作者有以下利益争夺：BK-H 和 AC-N 报告称他们在 Cytocast Kft 有经济和商业利益，这可能会受到所附论文中报告的研究的影响。
介绍
在 COVID-19 大流行期间，设计适当的措施来满足经常相互冲突的目标和限制因素对大多数国家来说都是一项挑战，尤其是在 2020 年 [1]。此外，我们已经看到，任何干预的延迟都可能造成严重损害 [2–4]。除了在遏制疫情方面取得不同程度的成功外，民众中还存在明显的恐慌感，而缺乏有关当地情况的准确信息甚至加剧了这种恐慌感。这一紧急情况表明，地方和国家政府需要配备一个全面的流行病管理系统，具有监测、预测和决策支持能力，以便在社区的多个层面（例如，在定居点 [5]）以及国家和国际层面控制流行病的传播 [6].这样的流行病监测和建模框架必须能够应对因缺乏数据、未建模的现象或未知病原体变体的出现而带来的不确定性。
多年来，基于动态模型的分析、估计和规划已成为疫情管理的重要组成部分 [7]。此外，最近的大流行为全球计算流行病学提供了前所未有的动力（例如，参见综述论文 [8， 9] 及其参考文献）。值得注意的是，对于流行病过程，有重要的动态分析结果[10–12]。此外，还开发了许多流行病监测工具来解决与 COVID-19 大流行相关的特定问题，例如状态和参数估计 [13， 14]，或某些非药物干预 （NPI） 的回顾性评估 [15]。正如综述论文所示，还有大量关于预测疾病传播未来演变的文献 [16]。尽管有几种机器学习方法可用于预测 [17] 和干预计划 [18]，但房室常差方程 （ODE） 模型仍然被广泛使用，并且在人群水平管理大流行病方面仍然非常受欢迎 [8]。这些模型使得设计稳健和/或最佳的控制策略以减轻大流行的影响成为可能（参见 [19–21]）。此外，模型预测控制（model predictive control， MPC）策略允许通过最小化成本函数来制定复杂的控制目标[22–24]，这可以反映传播未来演变的许多方面，例如，满足医院容量、最小化干预的严格性等。
大多数基于模型的控制策略都是为 SEIR 型区室模型设计的。SEIR 模型描述了易感、暴露、感染和康复人群的动态。基本的 SEIR 模型可以通过多种方式进行增强，例如，它们可以通过疾病的其他阶段或状态进行增强，并且可以按年龄组、疫苗接种状态或位置划分隔间。尽管区室模型可以扩展为包含高水平的细节，但它们仍然存在一些问题和局限性，其中两个对我们的工作至关重要。首先，基于模型的控制器提供控制作，例如锁定 [18] 或隔离措施 [23， 25]。这些通常与筛查措施 [21， 24] 或疫苗接种强度 [20] 相结合。由于这些措施采用连续范围内的值，因此很难将它们转化为现实的干预措施。其次，低维区室模型在异质群落中的预测准确性有限 [26]。另一方面，详细模型需要大量的参数和状态变量，而这些参数和状态变量通常很难从可用的测量值中确定。
大流行管理的另一大类结果与基于代理的模型 （ABM） 有关 [27\u201229]，该模型能够对疾病传播进行精细研究。尽管统计 [30]、区间 [31， 32] 和其他基于模型的 [33] 技术已被用于评估干预措施的影响，但事实证明，ABM 在捕捉 NPI 的细微影响方面特别有效 [34–36]。
一些反导模型，如[37]中的土壤作物灌溉模型，可以用闭式动力学方程表示，使其适用于先进的控制技术，包括模型预测控制（MPC）。然而，模拟真实世界 NPI [38] 的基于代理的流行病模型要复杂得多，这使得与基于模型的控制算法的直接集成具有挑战性。因此，大多数基于代理的决策支持系统缺乏全自动干预计划。
为了应对基于智能体的模拟器的复杂性，通常使用代理模型来近似它们的行为，使统计推断 [39]、校准 [40] 或敏感性分析 [41] 更容易、更高效。An 等人提出了认识到代理在基于代理的模型 （ABM） 的预测控制设计中的潜力的早期工作之一。[42]. 它提出了一种新的框架，用于基于智能体的模拟器的预测控制。通过使用数学上更易于处理的模型来近似模拟器的行为，该研究为在复杂的实际过程中使用代理进行基于优化的多级决策奠定了基础。Niemann 等人进一步发展了这一概念。[43， 44]，他为基于代理的流行病模型的多级预测控制提出了基于梯度的优化方法。
对于基于代理的流行病传播模拟器，选择 SEIR 类型的 ODE 替代物是很自然的，但是，将模型拟合到通用 ABM 通常具有挑战性。[43] 提出了一种数据驱动的方法，其中使用仿真数据训练 Koopman 算子，以将线性模型拟合到 ABM。相反，Fonseca 等人。[45] 研究了几类非线性系统（例如，S 系统 [46]），并研究了它们如何适应目标 ABM。
尽管计算流行病学发展迅速且备受关注，但仍存在悬而未决的问题需要解决。除了已经提到的挑战外，Alamo 等人。[28] 强调了真实且可实际实施的干预计划的困难多标准性质。可用的 ABM 和 MPC 设计中的新结果，以及最新技术的差距，激发了这项关于不同建模方法的智能组合以支持复杂决策的研究。
作为本文的主要贡献，我们提出了一个计算高效的框架，该框架根据六项措施、戴口罩规则、隔离政策、测试强度、宵禁、学校关闭或关闭公共场所来计算实际可实施的 NPI。这些措施的严格性属于一组离散的数值（“低”、“中”、“高”），这些数值对应于 2020 年至 2022 年 COVID-19 大流行期间匈牙利或其他国家实际实施的干预措施。计算这些措施的最佳组合使我们能够实现各种防疫或缓解目标，甚至遵循有针对性的流行病参考曲线。为了实现这些结果，我们通过从合成数据构建统计模型来解决流行病管理中的一个重要研究空白，以将目标传播率映射到一组措施组合。合成数据是使用 PanSim 生成的，PanSim 是我们的研究小组开发的 GPU 加速开源微仿真模型 [5]。PanSim 对 81,000 个位置的 180,000 个代理进行了逼真的、按年龄分层的地理参考模拟，以相对较小的 10 分钟时间步长运行。统计模型与基于 ODE 的稳健 MPC 框架和细粒度但加速的 PanSim 相结合，实现了基于模型的控制与高度详细的基于智能体的仿真的有效集成。这种融合利用了两种方法的优势：能够优化各种成本函数的数学严格控制策略，以及准确表示空间和时间人口动态的高分辨率模型，从而促进 NPI 的直接实施。
本文分为三个主要部分。首先，我们在结果部分介绍了主要发现，这些发现通过七个用大写字母 A-G 标记的案例研究来说明。在讨论部分，我们总结了我们方法的优点和局限性，并为未来的工作提出了可能的研究方向。我们在 方法 一节中详细介绍了 MPC 方法。
结果
对于通过非药物干预计划进行大流行控制，我们考虑了两种不同的模型，一种基于代理的 ODE 模型和一种区室 ODE 模型，每种模型都具有独特的特性和局限性。ABM 拥有高保真度，使其能够准确模拟特定 NPI 的效果。然而，它的缺点在于其非封闭形式的性质，对基于此模型的规划控制输入提出了挑战。相反，ODE 模型具有封闭式结构，便于基于模型的控制计算。然而，它缺乏模拟特定干预措施效果的能力。为了利用这两种模型的优势，可以设计两个模型之间的接口，将用于 ODE 模型的控制输入转换为可实际实施的 ABM 控制策略。
我们利用高保真细粒度微观仿真模型，并针对该模型提出 MPC 策略。该框架计算病原体的目标传播率 （），然后，它转换为 NPI 的适当组合，在 ABM 上进行模拟。模拟器显示的传输速率可能与目标传输速率明显不同。在这种情况下，可以选择更新从传输速率到 NPI （） 的映射。
我们研究了表 1 中描述的六种预定义政策措施的组合。六项政策措施的组合被认为是非药物干预 （NPI）。例如，组合 （TP-medium， PL-high， CF-low， SC-high， QU-medium， MA-high） 是可能的 NPI 之一。在干预计划期间，我们允许这些政策措施的任何可能组合，对传播率产生不同的影响。可能并非所有 216 个 NPI 都是合理的或实际有用的，但这些 NPI 可以在工作流程的任何阶段进行分类。
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表 1. PanSim 中考虑的政策措施的描述。
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请注意，六种干预措施组合的效果通常既不是加法也不是乘法，因此，很难量化 NPI 对传播率的总体影响。因此，稍后将引入一个查找表来对 NPI 的效果进行建模。
PanSim，一个详细的基于代理的模拟器
PanSim [5] 的开发是在 2020 年 3 月大流行开始时匈牙利 COVID-19 数学建模和流行病学分析工作组成立后不久开始的。目标是通过捕获流行病在现实的年龄分层人群中传播的更精细细节，补充基于 ODE 的模型并生成高分辨率的高质量合成数据 [47]，从而允许直接评估非药物干预的效果。PanSim 允许直接、现实地实施先前定义的干预，因为它直接模拟代理到不同位置的移动，并允许添加规则来修改这些行为。因此，干预措施对感染传播（繁殖率）的影响可以从模拟输出中简单地计算出来;这与区室模型形成鲜明对比，在区室模型中，由于给定干预引起的繁殖率变化被捕获在一个难以量化的时变参数中。
PanSim 旨在模拟匈牙利的一个中型城镇 （Szeged），使用有关人口、代理可以访问的兴趣点（学校、办公室、商店、医院等）以及他们的日常活动的实际统计数据。此设置包括 180k 代理和 81k 位置。模拟有一个 10 分钟的时间步长（即，每个代理的状态每 10 分钟更新一次），并根据那里的传染性代理数量，概率地感染当前位置的代理。代理遵循概率的每日时间表，该时间表可能会因当前有效的干预措施/限制而改变 - 这些可以每天更新。模拟器在每个模拟日的午夜计算各种统计数据，包括按年龄组划分的处于疾病不同阶段的代理数量和测试次数、他们的阳性率、隔离的代理数量、每日疫苗接种等等。
PanSim 最初针对野生型 SARS-CoV-2 实施和参数化。后来，通过更新存储在 JSON 和电子表格文件中的疾病特定参数，它很容易适应 Alpha、Delta 和 Omicron 变体。该模型还可以扩展到其他呼吸道病原体，例如流感病毒、呼吸道合胞病毒 （RSV） 或麻疹病毒。PanSim 在 2021 年和 2022 年期间成功广泛用于预测不同变体的传播并评估各种干预措施的有效性。提前 3-4 周计算出住院负荷，误差小于 10%，这极大地帮助了干预计划。尽管住院治疗通常滞后于感染，但这种延迟不一定会降低预测的质量。从感染到住院的时间演变本质上是通过控制区室转换的时间常数来捕获的，这将在下一节中介绍。虽然检测阳性率 [24] 等替代指标也可以提供有价值的预测见解，但在匈牙利 COVID-19 大流行的头两年，医院数据仍然是最可靠的来源。从 2022 年开始，全国废水分析的整合进一步提高了流行病预测的准确性和稳健性 [48]。
流行病模型的隔间
我们重复使用了 [23] 提出的区室描述，其中个体种群被划分为 8 个不同的组。易感人群 （） 包括从未被感染的个体。康复个体 （） 包括那些通过康复获得免疫力的人。感染人群根据疾病的各个阶段和潜在结果进一步细分。
具体来说，个体分为潜伏期 （）、症状前期 （） 和疾病的主要序列。值得注意的是，潜伏期对应于潜伏期和症状前期的持续时间之和。和 之间的区别是合理的，因为处于潜伏期的个体尚未具有传染性，而处于症状前阶段的个体可能会传播感染。
为了描述疾病主要序列期间的潜在疾病结果，我们描述了四种严重性情景，每种情景都由三个概率系数参数化。首先，一部分个体保持无症状 （），而其他人则表现出症状 （） 概率为 。出现症状的个体可能需要住院治疗 （） 有概率，而在住院患者中，有概率 死亡 （） 的可能性。
隔间 ， ， ， ， 中的平均停留时间分别由时间常数 、 、 的倒数表示。
为了使基于代理的模型适合临床目的，模拟器将严重病例单独处理。因此，模拟器中的隔室 、 、 分别分为两个不相交的隔室 、 和 ，其中 和 表示症状轻微的感染者和住院者，而 和 表示出现严重症状的人。严重病例即使在康复后仍因并发症或观察而住院 （），其他病例康复并被送回家 （） 。
常微分方程模型的 8 个隔室之间的过渡如图 1 的紫色框所示，而灰色框则说明了 ABM 的 11 个隔室之间的过渡。图 1 还显示，ABM 背后的区室模型是 ODE 的更详细版本。
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图 1. 拟议的流行病控制回路的框图，包括基于代理的（灰色框）和 ODE 模型（紫色框）中隔室之间的流程图。
紫色粗箭头表示 ODE 模型在 MPC 中用作预测模型。蓝色箭头表示，选定的干预措施在基于代理的模型上模拟（或应用于真实的大流行事件），为期几天，称为周期。红色箭头说明了模拟器的状态和传播率（或实际流行病）是使用可用数据估计的事实。绿色箭头表示，每当重建的传输速率明显高于所选 NPI 的预期时，查找表 （LUT） 就会更新。
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为了同步基于智能体的模型和 ODE 模型的状态，我们将其用作主要度量。图 1 中通过 ABM（紫色框）和 ODE 模型（灰色框）之间的红色链接说明了这一事实
在真实的大流行情况下，在疾病主要阶段出现症状的感染者的确切人数通常是未知的 （） 。然而，以前的研究表明，可以从医院负荷和入院率[49–51]中推断出活跃病例的数量，这可能与废水数据[48]相结合。单独使用来匹配这两个模型可能会降低准确性，因为延迟更长、分布更广，值或波动更低。因此，我们决定通过 将这两个模型联系起来，这在大流行浪潮中具有足够高和代表性，因此模拟的随机性质（以及真实的流行病事件）即使对于像 Szeged 这样的较小人群也不会产生重大影响。
假设
在本节中，我们介绍了简化流行病建模的一些注意事项。首先，正如 [52， 53] 报道的那样，与症状前阶段 （） 或在主要阶段有症状的个体 （） 相比，在感染的主要阶段无症状的个体表现出较低的传染性。此外，我们不排除在医院传播疾病的可能性。因此，我们假设只有一小部分无症状个体和住院患者具有传染性。因此，时间 k 的感染人数为
(1)
其次，我们假设非药物干预的效果是时不变的。也就是说，NPI 将导致病原体在疫情爆发的任何阶段（例如，上升、高峰或下降）的传播率下降，而与病毒变体无关。这个假设是合理的，因为无论病毒突变或流行阶段如何，社交距离措施都会按给定的比例因子减少接触事件的数量。我们还注意到，当传播是由单一病毒株引起时，PanSim 的时间不变性在 [54] 中得到证明。
第三，我们假设一个真实的模拟器已经设置好并可以使用。也就是说，本文不涉及基于智能体的模型的模型校准，因为 PanSim 的参数校准已在 [5， 55] 中讨论过。
最后，我们假设只有症状严重的医院患者才有死于这种疾病的风险。这个假设自然意味着重症患者会被送进医院。我们没有对这个相对较短时期内的自然死亡和出生进行建模。
可以合理地假设平均停留时间 、 、 、 、 在隔室 、 有症状感染的概率 （） 和无症状个体的相对传播率 （） 主要取决于病原体的特性（例如，毒力和传染性），这使得它们在单个变体的优势期间几乎保持不变。另一方面，平均住院时间 （）、住院患者的相对传染性 （）、住院概率 （） 和致命结果的概率 （） 等参数可能受到外部因素的影响，例如住院政策或医院的口罩规则。然而，在这项研究中，这些因素并没有变化。例如，低政策级别和高政策级别的口罩规则 （MA） 总是假设在医院戴口罩。因此，我们认为 、 和 在单个病毒变体的优势期间保持不变。
准备工作流的步骤
尽管 Section Methods 中详细描述了工作流程，但我们认为简要介绍控制策略的主要构建块是有用的。
基于 ODE 的流行病控制者（参见例如 [23]）通常根据单个标量值（期望的传播率）来计算应通过干预措施实施的行动。问题来了，应该选择哪些干预措施来达到目标比率？显然，模拟器是专门为量化 NPI 的影响而设计的，即使是在传输速率方面，因此，映射很容易从模拟数据中近似估计。但是，逆向映射更难描述。
在这项工作中，我们证明了即使是查找表 （LUT） 形式的简单统计模型也足以捕获从 到 的映射。为了构建 LUT，我们通过模拟 [55] 中提出的每种可能的 NPI 在疾病不同阶段的影响来生成合成数据。然后，LUT 填充所得传输速率的平均值和标准差。通过这种方式，考虑到尚未在现实生活中测试过的各种可能场景，有关特定病原体的少量数据和专业知识就足以让细粒度模拟器生成有用的合成数据。还值得一提的是，文献中已经讨论了合成数据在流行病学中的应用，它被描述为一种很有前途的方法[47]。
控制回路
在设计控制器时，我们必须考虑到每天引入新措施是不可行的。因此，控制者被迫计划一系列传输速率，该序列在具有 h 天的干预计划周期内不会改变。这样，目标传输率函数就是一个分段常数函数，可以直接集成到模型预测控制器综合中。干预计划周期是一段或 30 天的时期，在此期间不能更改抑制传播的措施。
我们考虑一个目标流行曲线，我们希望通过干预措施来实现。目标曲线是控制设计的一个重要元素，因为它允许塑造点差的时间演变。通过目标曲线，我们可以规定，例如，与自由价差相比，我们希望将价差曲线拉平多少。
在控制器循环（图 1）中，首先，我们假设一个初始状态，在该状态中，大多数人口都是易感的，只有少数人被感染。具有 ODE 预测模型的模型预测控制器计算一系列传输速率，每个未来的干预计划周期一个值。使用 LUT，我们选择一个 NPI，预计该 NPI 的速率将接近所需的 。我们指出，实现特定效果的措施组合并不是独一无二的。但是，这种灵活性并不是限制;相反，它允许根据启发式或特定目标选择组合。例如，可以引入标准以尽量减少干预期间干预的变化。
然后，我们为下一个周期（即 30 天）模拟选定的 NPI 并收集模拟的数据。到周期结束时，我们在模拟器中重建价差的演变，以匹配 ODE 模型。重建的数据包括实际状态和我们使用所选 NPI 实际实现的速率。闭合循环，新状态被反馈并在下一次 MPC 执行期间考虑。
作为干预计划周期结束时的可选步骤，如果看起来合理，我们可以更新 LUT。例如，当模拟器没有很好地描述持续的流行病时，LUT 中的传输速率值可能不够精确。也可能出现传播率更高的新变种。在这些情况下，我们提供了在 LUT 中扩展传输速率值的机会。稍后，我们将说明此 tuning 旋钮的有效性。
我们将使用模拟器来演示我们的方法在可能的意外情况下的适应性。但是，如果情况需要，所提出的控制回路也可以应用于真实的疫情。在这种情况下，未知序列可以通过我们在 [48] 中提出的基于废水的重建方法来计算，该方法在 2022 年和 2023 年 Delta 和 Omicron 变体引起的疫情期间成功应用。
预期情景的案例研究
在本节和以下部分中，我们将分析多个场景，并使用不同的流行病管理策略测试控制器算法。
我们考虑了多个流行病控制目标，以评估病原体未发生突变时的控制者。在这些情况下，控制者为新出现的病原体做好了充分的准备，其传播率被精确估计，病程动力学也被很好地建模。我们考虑了一种病原体，它在传播性和毒力方面都类似于原始的 SARS-CoV-2 病毒株。
当病毒可以在没有干预的情况下自由传播时，流行病在 1950 年的 100k 人群中达到顶峰。获得的自由价差曲线及其偏差如图 2 所示。考虑到自由传播的流行曲线（如图 2 中的绿色曲线所示），我们定义了四种可能的策略来减轻疫情的影响：
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图 2. 具有四个不同控制目标的明确病原体的自由和受控传播，由 100k 人群中处于疾病主要阶段有症状的感染人数的目标曲线确定 （）。
这四种情况由标签 A、B、C 和 D 区分。在所有情况下，第一个图 （） 说明了与目标曲线和自由传播相比，通过多次执行获得的曲线。在每种情况下，我们都用黑色突出显示获得的曲线，它最接近所有执行的平均值。该曲线是使用第二张图中提出的干预措施获得的。第三个图说明了通过多次 MPC 执行计算的干预的平均严格性。第四个图说明了实现的传输速率。第二和第三图的 y 轴上的标签 TP、、MA 对应于表 1 中解释的六项政策措施。每条曲线的平均值和标准差是从 20 次单独的执行中计算得出的。
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A. 拉平曲线以避免医院超负荷（图 1 中的 A4– A2），
B. 延迟疫情以增加医院容量 （ B1– B4），
C. 尽量减少经济影响 （ C1– C4），
D. 在特殊场合 （D1– D4） 允许更高的移动性。
我们希望通过至少 h = 21 天的干预计划周期来实现这些控制目标。
在所有案例研究 （A-D） 中，我们在允许病毒自由传播和由 MPC 控制疫情时执行了 PanSim 20 次。在图 2 中，所有 20 条曲线都以灰色表示。所有曲线的 95% 置信区间由彩色阴影区域表示：橙色表示受控扩散，绿色表示自由扩散，蓝色表示部分自由扩散。
尽管在 PanSim 中考虑了 180k 代理，但计算出的数字都归一化为 100k 总体。在所有数字中，我们说明了标准化曲线，即 100k 种群中的个体数量。
在所有研究中，我们为活动病例数 （） 设计了一条目标曲线，旨在使用 NPI 进行跟踪。但是，我们的框架也允许制定多目标策略。例如，我们可以同时最大限度地减少活跃病例和应用干预措施的影响，而不是遵循目标曲线。在最简单的情况下，NPI 的影响可以通过由此产生的传输速率下降来建模，否则，我们可以为每个 NPI 定义一个经济/社会影响值。
以下四个标题以大写字母 A-D 标记，表示当前小节的子小节，每个小节对应一个案例研究。
A. 展平曲线。
首先，我们想将峰值延迟 7 周，最大值为 836（共 100,000），即我们想“拉平曲线”，如图 2 的 A1 所示。结果表明，即使每月干预计划周期 （h = 30） 也可以实现目标曲线。一种可能的 NPI 月度序列如图 2 的 A2 所示。多次执行表明，前 4 个月的温和干预足以达到理想的流行曲线，然后，在流行病的下降阶段，可以逐渐释放干预措施。
B.我们给予更多时间。
其次，打算在头三个月大幅抑制疫情，让医院有更多时间扩大容量。如图 2 的 B3 所示，这可以通过在前 9 周内锁定来实现，之后可以在短时间内释放干预措施。然后，当疫情出现时，应缓慢重新启动干预措施，以在第 22 周结束时达到 1114（共 100,000 例）的峰值。这意味着与自由价差的峰值相比，峰值延迟了 12 周。该策略不考虑对经济的影响，而只专注于获得更多时间来发展医院的基础设施。
C. 几乎免费但延迟了。
当对经济的影响也是一个关键方面时，人们可能计划将峰值推迟 8 周，但允许病原体几乎自由传播。该策略要求仅在前 3 周内进行封锁，并在认识到疫情的指数阶段（10.-12 周）后温和重新启动。否则，干预措施可以完全释放（参见图 1 中的 C4-C2）。
D. 两个波。
最后，第四种策略将允许人们在没有极端措施的情况下庆祝冬季假期，因为这种流行病已经被以前的限制所抑制。这种策略还可以通过在 2 月上半月解除所有流动性限制，使以后组织公共活动成为可能（参见图 2 中的 D3）。另一方面，如果我们将疫情分成两波，那么两个峰值中的每一个都会小于第一种情况，即“拉平曲线”。对于数量有限的医院/ICU 床位来说，这可能是一个很好的策略。诚然，决策者需要在整个期间不断进行闭包，但他们并不是很严格。如果第二波完全释放，峰值不会高于第三种情况，“We give more time”。
具有显著模型不确定性的情景
接下来，我们分析控制器在意外情况下的表现，例如，当新出现的病原体没有得到很好的表征时，或者在大流行期间出现新的变体时。我们分析了三种情况。首先，我们模拟在第 11 周出现一个新的变体，它与 SARS-CoV-2 的 Alpha 变体具有相似的特征 [56]。其次，模拟了同一周出现的新变体，但其特征是 Omicron BA.1 样变体 [57]。在第三项研究中，我们分析了控制器如何应对出现在完全易感人群中的 Omicron BA.1 样病原体。在所有三个案例研究中，我们考虑了一个预测 ODE 模型，其参数针对 SARS-CoV-2 病毒的野生毒株进行了校准，并规定了一条平坦的流行曲线（如 A1 所示（图 2）。在这些研究中，我们考虑了多个周期长度天数，并分析了当模型没有得到很好的校准时，它们如何影响控制器的稳健性。在这三项研究中，我们对每个周期长度执行 PanSim 50 次。以下三个标题以大写字母 E-G 标记表示子小节。
E. Alpha 变体出现。
在计算机模拟中，我们再现了 Alpha 变体出现在匈牙利时的事件。在由野生毒株引起的疫情的下降阶段，出现了一种名为 Alpha 的毒性更强的变体，其传播率甚至更高。在自由传播中，第 11 周出现的新变体似乎并不比野生突变体更具影响力。因此，我们尝试重复使用 A2 中的干预措施，它成功地拉平了野生突变体的流行曲线（参见图 2 中的 A1）。然而，这些干预措施不足以遏制新出现的新变体的传播，并且如图 3 中的 E1 所示，爆发的峰值是野生突变体自由传播峰值的 1.5 倍。
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图 3. 病原体（如 SARS-CoV-2 野生毒株）和新变种（如 Alpha 变种）在第 11 周出现，自由且受控地传播。
带有标签的垂直线“高于预期”表示第一个周期，之后重建的传输速率比选定和应用的 NPI 的 LUT 中注册的平均值至少高 20%。这种异常表明目前的病原体比预期的更具传染性。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013028.g003
然后，我们考虑了一种 MPC 策略，其中，如果估计值比所选 NPI 的初步预期高 20%，则在每个 NPI 规划周期结束时，LUT 中的值都会按比例放大。20% 的阈值大约是任意固定 NPI 所获得传输速率的标准偏差的两倍。因此，传输率高出 20% 以上超出了预期速率的 95% 置信区间。图 3 分别在 E2 、 E3 、 E4 和 E5 中总结了获得天数周期长度的结果。在每个图中，第一条垂直线 （“Alpha 出现”） 显示 Alpha 变体出现的日期。对于第二条垂直线（“高于预期”），我们说明了第一次计算结果比应用的 NPI 所针对的 NPI 至少高 20% 的情况。在本案例研究中，控制器在出现后约 50 天内检测到增加，无论规划周期的长度如何。
我们发现，为了提供控制器策略的合理适应性，需要为期两周的干预计划周期。当周期为数天时，受控扩散峰值比参考曲线规定的峰值高两倍以上。表 2 总结了三种意外情景和所采用的控制策略中峰值的日期和高度以及感染人口的百分比。
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表 2. 在未充分描述新兴病原体的案例研究中爆发高峰的日期和高度。
第三列称为累积感染者 （CI），表示已感染或再次感染的人口的百分比。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013028.t002
F. Omicron 变体出现。
我们假设野生 SARS-CoV-2 毒株在第 1 天开始传播，然后，像 Omicron BA.1 这样的新变体在第 11 周出现。同样，我们分析了两种变体的自由和受控传播。案例研究的结果总结在图 4 的五个子图中，用 F1-F5 标记。
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图 4. SARS-CoV-2 野生毒株等病原体和第 11 周出现的 Omicron BA.1 等新变种的自由和受控传播。
带有标签 “高于预期” 的垂直线表示第一个周期，在此周期之后，实现的传播率至少比目标高 20%。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013028.g004
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图 5. 类似于 Omicron BA.1 的病原体在完全易感人群中自由和受控传播。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013028.g005
当传播完全不受控制时，疫情在第 10 周达到顶峰，然后在 Omicron 变体出现 5 周后，在第 16 周中反弹。到目前为止，60% 的人口被感染。反弹一个月后，第二波在第 26 周达到第一个峰值高度的 81%。210 天后，110% 的人口被感染或再次感染。
如果我们在 A2 中重复使用干预措施（图 2），野生菌株的传播受到抑制，但与野生菌株的自由传播 （F1） 相比，新变体导致的峰值高出两倍以上。在这种情况下，大约 93% 的人口被感染。
与前面的案例研究 （E） 类似，在图 4 中，我们说明了算法首次计算出比目标高 20% 以上的日期。本研究揭示了控制策略的适应性随着干预计划周期长度的增加而降低。使用长达数天的周期，分别在 4、4、5 和 7 周后检测到新变体的出现，并且爆发高峰比规定高 1.5、2、4 和 5 倍。我们可以观察到，更短的周期可以更早地检测和处理意外增加。
G. Omicron 出现在完全易感人群中。
在这种情况下，我们考虑了一种传播率和疾病特征类似于 SARS-CoV-2 的 Omicron 变体的新病原体。也就是说，当事实证明控制模型 （ODE） 和模拟模型 （ABM） 都高度不确定时，就会出现这种情况，因为我们无法准确知道它的传输速率、时间 （） 或概率 （） 常数。我们假设这种病原体出现在完全易感的人群中。当传播得不到控制时，几乎所有人口在 6 周内被感染。对于这种病原体，即使 h = 7 天的干预计划周期，控制者也无法将曲线拉平到所需的水平。在所有情况下，在第一个周期后都会检测到更高的传递率，之后控制器会实施完全闭合以实现所需的目标。尽管完全关闭并不能显着减少流行病的传播，但 h = 7 天的周期长度可以将病例数从人口的 97% 减少到 88%。这些结果如图 5 所示。
Discussion
这项工作的主要动机是使流行病干预计划更加明确。为此，我们解决了集成基于模型的高级控制和高保真、基于智能体的真实仿真的挑战。为了处理状态和输入变量的各种约束，我们使用模型预测控制 （MPC） 策略。控制器使用基于 ODE 的 8 区室模型，该模型在时间上是离散的。该模型的可纵输入是疾病的传播速率，该速率可以通过适当的措施在特定限制之间产生影响。MPC 可以考虑一个主要的实际限制，即措施的严格程度只能在间隔几天甚至几周后更改。该研究的现实性的基础是 PanSim 模拟器 [5]，这是一种最先进的基于智能体的模型，能够跟踪城市环境中数十万智能体的日常行为。在 PanSim 中实施了多个工作场所、机构、公共场所和生活区，可以详细跟踪感染链，还可以模拟各种措施和隔离政策。还可以详细设置和模拟代理的属性和流行状态。
与 [37] 中的封闭式 ABM 相比，PanSim 只能通过 MPC 通过构建在三个关键支柱上的接口进行控制：校准、重建和输入转换。第一步涉及校准控制模型的参数以与 PanSim 保持一致，方法是最小化疾病主要阶段模拟和观察到的感染个体数量之间的平方误差 （） 。接下来，我们使用基于优化的方法，根据控制模型的隔间重建模拟器的状态演变。由于控制模型的大多数状态在实践中无法直接测量，但对于有效控制至关重要，因此这种重建根据可用数据估计缺失状态。此外，此过程可以计算病原体的实际每日传播率。最后，使用从大量随机模拟生成的查找表，将控制器规定的撒布速率转换为特定度量。下表记录了并行应用多种干预措施的潜在复杂和非累加效应。通过集成这三个组件，该界面有效地关闭了数学控制和基于智能体的仿真之间的循环。
提出了几个仿真场景来说明所提出的方法的功能。设计的初始步骤是为感染者定义一个时变参考，受控系统将遵循该参考。结合对 input 和 state 的其他约束，这允许规定各种计算复杂度的不同目标，例如拉平流行曲线或将流行浪潮的峰值计时在给定的水平。显着模型不确定性的影响也在新的、未精确建模的病毒变体的出现的背景下进行了研究，这些变体的传播率高于初始病原体。获得的模拟结果强调了早期反应和所选干预期的重要性。结果清楚地表明，如果控制器中使用的数学模型足够精确，则跟踪性能良好，并且获得的感染曲线的方差是可以接受的。在这种情况下，即使是一个月的大干预期也足以成功手术。然而，当模型不确定性出现时，频繁更改措施的可能性就变得很重要。否则，将感染水平保持在接近规定值可能变得不可行，并且输出的方差可能会变得不可接受。如果传播率非常高（就像易感人群中的 Omicron 变体一样），那么即使采用最严格的建模措施，也无法达到控制目标（有关类似的实际观察结果，请参见例如 [58， 59]）。
在下文中，我们将我们的方法与文献中最密切相关的解决方案进行了比较。Niemann 等人。[43， 44] 使用梯度方法实现了一个基于优化的预测控制器，其中 ABM 及其代理都用作预测模型。相比之下，我们的方法没有将 ABM 包含在控制优化循环中，而是考虑到每个仿真周期（或 30 天）后的 “更新” 状态，重复计算基于 ODE 的 MPC （预测范围逐渐减小）。此外，我们主要关注考虑易于实施的现实措施（表 1），而 Niemann 等人。考虑了两个指标：儿童失学的比例和在家工作的成年人的比例。这两个措施属于一个连续范围 [0,1]，这使得将控制输入映射到 ABM 中的干预变得简单，但是，在实际情况下，这些连续范围干预是不切实际的，因为它需要选择一组不上学或不工作的人。此外，与ABM [29]及其在[43,44]中使用的基于SIR的替代物相比，我们的ODE和ABM模型中的隔室都更加精细，例如，根据疾病的阶段和严重程度，感染者在[5]中被分成8个隔室，而在[29]中只被分成4个隔室。另一方面，[43， 44]中提出的方法依赖于基于地理参考的人口统计智能体模拟器（GERDA）[29]，与PanSim相比，该模拟器具有更高的灵活性，但仿真吞吐量却低了一个数量级以上。首先，与 GERDA 中的每小时时间表相比，PanSim 使用更短的 10 分钟长时间步长，这有助于捕获短时间活动和感染动态，因为潜在风险的暴露持续时间可能短至 15-20 分钟 [60]。其次，在 PanSim 中具有 2000k 代理和 83k 位置的中端台式 PC 上进行 81 小时（81 天）的模拟大约需要 27 秒。这允许相对大量的仿真运行，这显然对不确定性评估很有用。相比之下，14k 代理和 5k 位置的 GERDA 执行时间约为 30 分钟。
为了促进传统的（静态、线性和二次意义上的最优）状态或输出反馈设计，[45] 的核心问题是如何构建和参数化基于 ODE 的代理模型。我们的方法不同之处在于它绕过了这个挑战，因为我们已经有一个 ODE 模型（SEIR 类型），它表现出与我们的 ABM 足够相似的行为。相反，我们专注于为干预计划设计一种稳健且可预测的控制算法。我们的方法通过将基于 ODE 的控制与 ABM 集成来建立，弥合了数学可处理性和现实世界干预策略之间的差距。
该方法的主要限制如下。我们假设可能的措施变化之间有恒定的时间段，尽管可能需要根据流行病的实际情况对这些间隔进行适应性改变。（我们指出，应用控制设计方法在技术上允许这种自适应解决方案。同样，某些度量级别的更精细分辨率可能会提供更精确的参考跟踪。此外，目前使用的成本函数没有考虑不同年龄组感染的社会经济影响或建议的干预措施的社会经济影响。然而，这些因素可以使用统计数据 [4， 61] 或动力学模型 [62] 等方式包含在优化中。此外，本文没有分析 MPC 方法的递归可行性，尽管我们必须补充一点，不可行的运行或方差过高的运行也是有用的，并表明目标无法以高概率实现和/或需要更精确的信息来处理流行浪潮。
总之，我们的方法是使基于数学模型的疫情控制更加现实的重要一步。首先，通过各种情景表明，适当设计的反馈可以有效减少模型不确定性的影响，这是不可避免的，尤其是在疫情爆发的初始阶段。其次，给定的干预期可能为数周和量化输入的实际问题可以通过应用的 MPC 方法处理。第三，还解决了受控输入到特定度量的映射。此外，针对不同的疾病或病毒变体重新参数化提出的计算和控制设计方案很简单。
未来的工作将侧重于模型的进一步区分和扩展，以及根据其经济和社会影响优化可能的干预措施组合。
方法
状态方程
疫情的过渡动力学由以下离散时间动力学方程表征：
（2a）
（2b）
（2c）
（2d）
（2e）
（2f）
（2 克）
（2 小时）
为简单起见，让 epidemic state 和参数 vector 用
(3)
病原体的传播速率可以被视为控制输入，可以通过非药物干预来纵。疾病主要阶段的感染人数被视为产出。
要使用隔间模型 （2） 作为 ABM 的控制模型，我们需要面对以下挑战：
CL1.中的模型参数应该被估计，因为它们没有明确地出现在 PanSim 中，而是通过区间或概率分布出现。此外，在 ABM 中，， 的子区间之间的转换使得推断 ODE 模型中区室的转换率和概率变得更加困难。
CL2.模拟的随机性使得很难估计病原体的平均传播率。
在以下两个部分中，我们将解决这两个挑战。首先，我们解决挑战 [Cl：Params]CL1，并提出一种将 ODE 模型拟合到 ABM 的方法。
模型匹配
为了使 ODE 模型与 PanSim 保持一致，我们校准了模型系数 （2），以便解与仿真数据最匹配。为此，我们首先收集了模拟数据，考虑了疫情不同阶段的大量干预措施组合。总共进行了 1000 次模拟，每次持续 168 天。在每次执行期间，我们模拟了六个不同的干预包，每个包应用 h = 28 天。根据作者的经验，4 周的时间足以揭示 NPI 的具体效果。
然后，执行模型校准，以便将 PanSim 的结果视为“主要参考”。然后，我们考虑另一个度量 h（xk） 作为参考，从常量的向量 中估计一个模型常量。常数 （Constant） 的估计值使得状态向量 xk应满足给定初始状态 x 的递归 （2）0和 和 常量参数（除了 ）、此外和 h（xk） 应尽可能地与从模拟器获得的数据在平方误差意义上匹配。的估计可以形式化如下。
问题 1 （参数估计）。考虑时间范围内的离散时间流行病过程模型 （2）。假设初始流行状态 x0在 k = 0 时。设 表示一个与参数 向量 不同的参数，使得 中的所有参数都是固定的，除了 。此外，请考虑以下两个序列：
R1 的 R1 中。 作为疾病主要阶段出现症状的人数的参考，
R2 的 R2 中。 作为函数 h（x 的引用k） 的流行状态，
哪里。我们正在寻找
UV1 的 UV 值。每日流行病根据八个隔间的基数 xk, ,
UV2 的 UV 值。每日传输率 ，其中 ，
UV3 的 UV 值。参数 的值 ，
，以便满足状态方程 （2），并且解使以下成本函数最小化：
(4)
其中 ， ， 是多目标优化的权重参数。（问题 1 结束）
优化的未知变量在问题 [prb：pest]1 的 [pest：UV：state]UV1、[pest：UV：beta]UV2 和 [pest：UV：param]UV3 中声明。对于我们使用的权重参数，由于 之间的多个数量级差异和 的斜率。
区室模型的有利拓扑结构（其中没有循环）允许我们逐个估计模型常数，这样在后续步骤中更改参数不会显着改变前面步骤中参数的效果。
参数校准依赖于以下观察结果：每个隔室的相对基数取决于该隔室的平均停留时间。例如，一个停留时间较短的隔间比另一个停留时间较长的隔间排空得更快。因此，较高的停留时间会导致更多的隔间。另一方面，对 的相对基数 ， 也取决于概率常数 ， ， 。
初步地，我们根据血清学分析确定疾病主要阶段的平均长度。我们进一步假设 和 是已知的和固定的。根据临床数据，我们确定 平均住院时间 。
利用这些因素和初步固定的常数，ODE 模型 （2） 的参数在以下步骤中进行校准：
步骤 1.对齐 、 获取 。和 之间的比例实际上仅受 和 的影响。参数和 和 影响之间的相移，但不影响它们的比例。因此，为了估计 ，我们将模拟的易感因素数量作为次要参考，并解决问题 1 中的优化问题。我们注意到，决定流行病曲线形状的时间因变量 也与参数 一起搜索。
步骤 2.对齐 、 获取 。固定后，我们考虑作为 estimate 的次要参考。
步骤 3.对齐 、 获取 。固定 和 后，我们考虑作为 estimate 的次要参考。
步骤 4.对齐 、 获取 。常数 ，它强烈影响 的比率 ，已经计算并固定，因此，通过拟合仿真结果来校准。
步骤 5.对齐 、 获取 。和 之间的比例受 和 的影响。但是，可以从临床数据中很好地估计出来，因此，可以从模拟结果中估计 。
步骤 6.对齐 、 获取 。最后，使用模拟的死亡人数来估计 。
我们考虑了以下值：、、、 .因为我们重用了 [48] 中考虑的野生应变值作为初始猜测。然后，通过参数校准，我们得到了 、 。
未知输入和状态重建
为了模拟真实的流行情况，我们假设传播率和未出现症状的感染者数量（即隔室中的感染者、、）是未知的。但是，我们假定知道疾病主要阶段有症状患者的确切数量 （）。正如我们已经讨论过的，这个假设并非不切实际，但它有助于介绍本文中提出的控制方法的本质。
在下面的问题表述中，我们提出了一种基于动态模型的数据同化技术来计算每个干预计划周期的平均传播率，同时估计每日流行状态 xk.
问题 2.假设初始流行状态 x0在 k = 0 时。此外，还给出了疾病主要阶段出现症状的人数的参考序列，其中 。假设时间范围 [0，T] 被分成 p 个长度为 h 的干预计划周期 （），即 ph = T。我们正在寻找
UV1 的 UV 值。根据八个隔间 x 的基数表示的每日流行状态k, ,
UV2 的 UV 值。每个周期的平均传输速率 ，
使得流行病状态方程 （2） 满足
(5)
并且该解决方案最小化了以下成本函数：
(6)
其中 （wk） 是权重序列。此外，是预定义的稀疏矩阵，其中每列的总和为 1。（问题 2 结束）
请注意，在问题 1 中，将传输率搜索为缓慢可变的每日序列 ，其中 。相反，在问题 2 中，传输速率被计算为分段常数阶梯函数，因此我们正在搜索每个周期的平均传输速率。例如，当 h = 7 天时，表示每周平均传播率。假设该平均值是相应周期中所有天数的良好估计值，因此，在问题 2 中，我们为每个周期 j 的每一天寻找相同的速率。这种考虑在 （12） 中正式化，其中矩阵 M 的第 k列确定 的哪个值必须在第 k 天使用 。当假定干预立即生效时，矩阵 M 定义如下：
(7)
然而，这个矩阵允许我们模拟两种干预措施之间的逐渐过渡，例如，一个 2 天的过渡可以用下面的矩阵来描述：
(8)
重建的不确定性分析在 S1 文本的第 4 节中介绍。
构造查找表 （LUT）
为了构建 LUT，我们确定了不同的 NPI 如何影响 h = 28 天长周期内的平均传输率。通过未知的输入状态重建（问题 2），我们近似了通过 1000 次随机执行模拟的几个 NPI 产生的平均传输速率。在 LUT 中，平均传输速率及其标准偏差分配给每个 NPI。在平均计算期间，我们省略了那些模拟的人口感染率低于 0.5% 的天数。构建的 LUT 可以被视为基于代理和区室 ODE 模型之间的输入转换，或者作为相对传输速率和 NPI 之间的映射。
为不同 NPI 获得的计算传输速率的标准差在 5% 到 25% 之间。这意味着某些 NPI 的效果更加不确定，并且与其他 NPI 相比，其影响可以更准确地预测，从而导致更大的变化。但是，为 216 个 NPI 计算的标准差的中位数为 10%。因此，我们选择 20% 作为置信边界，因为如果（回顾性）计算的测量值比 LUT 中的平均值高 20% 以上，我们将其归因于病原体特性的变化。否则，异常可以归因于过程的随机性质。查找表中条目的不确定性在补充材料（S1 表）中被量化，并出现在 S1 文本的第 3 节中。
控制回路
控制算法有三个主要步骤和一个可选步骤：
I. 未来周期的干预计划。
II. 将选定的 NPI 应用于下一个周期。
III. 过去周期的未知输入重建和状态观察。
IV. 更新映射 .
控制回路的步骤如图 1 所示。
步骤 I. 干预计划。
让我们表示干预计划周期结束时的当前时间。让我们表示下一个未来周期 。我们假设知道当前状态 xc.然后，我们从初始状态 x 求解问题 2c在时间范围内，这样就构成了要实现的区间的目标曲线。该程序计算每个即将到来的流行病周期的传播率序列。传输速率 （） 的第一个计算值用作下一个周期的目标值。利用统计模型（即 LUT），我们选择多个 NPI，这些 NPI 有望通过不同的策略实现接近目标的传输速率。这为控制设计提供了额外的自由度，允许灵活地选择最合适的干预。为了确保 NPI 之间在周期之间的最小偏差，我们首先确定其（例如）的置信区间（平均标准）包含目标率的 NPI。
请注意，问题 2 被表述为未知的输入状态重建，但是，它可以作为具有声明修改的 MPC 程序重用。
步骤 II.应用干预。
选定的 NPI 将在 days 的下一个周期中应用 。当控制策略作为实验执行时，使用 PanSim 在基于代理的模型上模拟 NPI，并收集隔间的值作为测量值。
我们注意到 MPC 已经计算了整个控制范围（对于多个未来周期）的传输速率，但在第一个未来周期中只应用了第一个控制动作。其余值将在即将到来的干预计划步骤中重新计算。
步骤 III.重建。
以测量值为参考，我们在时间范围内求解问题 2 中的程序，以计算新的状态 xC + H以及最近周期 q 中实现的实际传输速率。
在真实的大流行事件中，我们收集了医院的患者人数、每日住院人数以及废水处理厂测得的每周病毒载量。这些数据允许根据我们在 [48] 中提出的增强重建方法对传播进行详细重建。此方法不仅计算 ，还计算 xC + H和。将计算结果视为测量，我们建议执行第二次重建，但现在根据问题 （2）。第二次重建可能会提高 MPC 中预测的准确性，原因如下。[48] 中使用的流行模型与 （2） 略有不同，不包括免疫力的减弱和病毒载量。此外，我们发现，如果现状没有得到很好的估计，精确而详细的流行病模型会给出糟糕的预测。同样，我们在 [48] 中证明，如果根据相同的模型估计现状，一个糟糕的流行病模型可以产生好的预测。
步骤 IV.更新 LUT。
如果回顾性计算的传输速率比其预期高 20%（根据其在 LUT 中的实际平均值），则 LUT 的每个条目中的传输速率值按测量速率增量的三分之一按比例增加。即，LUT 中的传输速率值乘以 ，其中 K = 3。（这对应于因子的指数遗忘。
概述和概括
值得注意的是，控制输入计算、干预选择、重建和 LUT 更新在一个周期中只执行一次。但是执行连续步骤的时间范围是不同的。为了阐明算法在单个干预计划周期中的时间表，我们在以下等式中对时间框架进行了简短总结：
（16） 中的垂直线分隔了 p 个干预计划周期，粗垂直线表示当前时间，在该时间，我们计划控制行动 （I） 并在周期 q （II） 期间应用。当周期 q 结束时，我们重建 spread 的演变 （III），并在必要时缩放 LUT 中的传输速率值 （IV）。
时间表表明，流行病控制任务的总时间框架固定为 T = ph = 210 天，因此 MPC 的期限逐个周期减少，因为期限的结束日期没有随时间提前。我们通常将此实现称为递减范围 MPC。然而，如果地平线从一个周期到另一个周期提前 h 天，则此算法可以很容易地修改为所谓的后退地平线 MPC。
还要注意，重建是以递增的视野方式实施的，因为重建的开始日期在时间上没有提前。在疫情发展之前，这是合理的，但是，当感染人数减少到给定阈值以下时，将重建的开始日期重置为该日期可能会有所帮助。
在整篇论文中，我们描述了如何将稳健的控制器连接到复杂的微观仿真模型 PanSim。MPC 和仿真器之间的接口在三个级别实现：参数校准、状态重建和控制动作转换。首先，我们通过最小化平方输出误差来校准区室 ODE 模型以匹配模拟器的动力学，如问题 1 中所述。其次，在每个周期中，我们使用单个可观察量的测量值重建模拟器的整个历史和当前状态。第三，使用查找表将计算出的控制作转化为非药物干预 （NPI） 的特定组合，并随每个周期更新。
支持信息
除了我们框架的硬件信息外，该补充还包括多个图形，说明了查找表中计算的均值和方差，以及重建的不确定性，最后，它在更多图片中展示了场景 A 的控制执行（“展平曲线”）
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S1 文本。 除了我们框架的硬件信息外，该补充还包括多个图形，说明了查找表中计算的均值和方差，以及重建的不确定性，最后，它在更多图片中展示了场景 A 的控制执行（“展平曲线”）
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013028.s001
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S1 表。 本补充提供了查找表中统计信息的数值，该表将传播率映射到干预措施的组合。
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