GABA 能神经元可以促进皮质扩散去极化的传播：小鼠新皮层切片实验和一种新的神经场计算模型
埃姆雷·巴斯皮纳尔 ，玛蒂娜·西蒙蒂，哈迪·斯鲁尔，马蒂厄·德罗什，丹尼尔·阿维塔比勒 ，马西莫·曼特加扎
抽象
皮质扩散去极化 （CSD） 是一种局部起病和扩展传播的去极化波，与多种病理状况有关。其机制已被广泛研究，包括我们最近的研究通过实验和计算方法表明，由于尖峰产生的细胞外钾 （） 积聚，GABA 能神经元的过度活跃可以引发与偏头痛相关的 CSD。然而，人们对 GABA 能神经元在 CSD 传播中的作用知之甚少。在这里，我们研究了 CSD 传播的机制，重点是 GABA 能神经元的作用，在小鼠脑切片中进行了实验，并使用了新的空间扩展神经场计算模型。在实验上，我们通过在野生型和 VGAT-ChR2-tdtomato 小鼠的体感皮层切片中短暂吸入氯化钾 （KCl） 来诱导 CSD，它们在 GABA 能神经元中特异性表达兴奋性视蛋白通道视紫红质 （ChR2）。我们通过用光遗传学照明调节它们的活性和它们与药理学工具的突触连接来评估 GABA 能神经元在 CSD 传播中的作用。我们开发了计算模型，以获得 CSD 起始和传播的真实模拟。它包括大量相互连接的兴奋性和抑制性神经元，以及细胞外离子浓度对其特征的影响。我们发现，GABA 能神经元突触活性的降低可以增强 CSD 的传播，因为抑制性突触重量的减少，而它们的尖峰活性可以增强 CSD 传播，因为细胞外上传。然而，与 CSD 起始不同，后一种效应通常被 GABA 能突触传递的作用所隐藏。在病理状态下可以观察到 GABA 能突触传递的减少，可以揭示 GABA 能激活诱导的上传的增强作用。我们实施的神经场模型可以生成 CSD 的准确模拟，提供关于机制的可检验假设，也可用于模拟神经元网络的其他（病理）生理活动。
作者总结
在这份手稿中，我们通过关注 GABA 能抑制神经元的作用，揭示了偏头痛相关皮质扩散性抑郁 （CSD） 传播的潜在机制。为了研究相关机制，我们在小鼠脑切片中进行了实验，并设计了一种新的空间扩展神经场计算模型。我们的实验显示了 GABA 能神经元对 CSD 传播的促进作用。我们的模型生成了与实验结果相一致的 CSD 的准确模拟。此外，它提供了关于 CSD 潜在机制的可测试假设，特别是关于 GABA 能神经元的作用。该模型基于大量相互连接的 GABA 能和谷氨酸能兴奋性神经元，以及细胞外离子浓度对其特征的影响。我们发现 GABA 能神经元突触活性的降低和其尖峰活性的增加可以增强 CSD 的传播。最后，模拟预测对 CSD 传播的促进作用是由当种群去抑制时 CSD 波前的 GABA 能神经元释放大量钾引起的。
数字
Fig 10Fig 1Fig 2Fig 3Fig 4Fig 5Fig 6Fig 7Fig 8Fig 9Fig 10Fig 1Fig 2Fig 3
引文： Baspinar E、Simonti M、Srour H、Desroches M、Avitabile D、Mantegazza M （2025） GABA 能神经元可以促进皮质扩散去极化的传播：小鼠新皮层切片实验和新型神经场计算模型。PLoS 计算生物学 21（6）： e1013099 号。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013099
编辑 器： Emma Claire Robinson，大不列颠及北爱尔兰联合王国伦敦国王学院
收到： 2024 年 11 月 29 日;接受： 2025 年 4 月 29 日;发表： 6月 4， 2025
版权所有： © 2025 Baspinar et al.这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 所有相关数据都在手稿及其支持信息文件中。模型实现的代码在 https://doi.org/10.5281/zenodo.14230278 中提供。
资金： 这项工作得到了 Investissements d'Avenir-离子通道科学和治疗卓越实验室（授予 LabEx ICST ANR-11-LABX-0015-01 给 MM）和蔚蓝海岸大学（授予 IDEX 绝地 ANR-15-IDEX-01 给 MM）的支持。MD 得到了 MICIU/AEI /10.13039/501100011033 和欧盟 ERDF 资助的 PID2023-146683OB-100 资助的支持。此外，MD 通过 BERC 2022-2025 计划和科学与创新部感谢 Ikerbasque 基金会和巴斯克政府：BCAM Severo Ochoa 认证 CEX2021-001142-S/MICIU/AEI/10.13039/501100011033。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
利益争夺： 作者已声明不存在相互竞争的利益。
介绍
皮质扩散去极化 （CSD） 是一种细胞去极化波，从局部开始，然后缓慢扩散到皮层。它的特点是高频神经放电的初始过度兴奋，然后是由放电的去极化阻滞诱导的长时间神经沉默 [16， 31]。CSD 与多种病理有关：它在偏头痛和癫痫的正常氧条件下产生，而在中风、创伤性脑损伤和蛛网膜下腔出血中，它发生在缺氧或缺氧组织中 [16， 18， 29， 31]。
CSD 会引起偏头痛先兆，并可能通过脑膜伤害感受器的致敏而诱发偏头痛 [10， 16， 18， 28， 31]。家族性偏瘫性偏头痛 （FHM） 是一种遗传形式的偏头痛，其先兆在发作期间以偏瘫为特征，已成为研究偏头痛中 CSD 机制的模型疾病。特别是，FHM 3 型 （FHM3） 是由 SCN1A 基因编码的电压门控钠通道突变引起的 [15， 29， 34]。 在 GABA 能抑制神经元的兴奋性中起关键作用 [39]。FHM3 突变诱导功能获得，导致 GABA 能神经元以更高的速率放电 [4， 7， 8， 14， 29]，这可导致网络过度兴奋和 CSD 启动。因此，GABA能神经元可以在触发CSD启动方面发挥关键作用[11,13,25,26]。然而，尽管有大量文献表明谷氨酸和谷氨酸能神经元参与 CSD [31]，但对 GABA 能神经元的影响知之甚少。在以前的研究中，我们用实验和建模方法研究了将 GABA 能神经元过度激活与 CSD 启动联系起来的机制，表明 GABA 能中间神经元放电增加产生的细胞外钾积累可导致 CSD [11， 13， 25， 26].特别是，为了研究 CSD 起始机制，我们开发了一对相互连接的兴奋性和抑制性神经元的生物物理模型，其中包括离子浓度的动力学 [11， 13， 25]。然而，GABA 能神经元在 CSD 传播中的作用尚未得到研究。在这里，我们在小鼠脑切片中进行了实验，并开发了一种新的计算模型来揭示它。在实验中，我们通过在 WT 小鼠或 VGAT-ChR2-tdtomato 小鼠获得的体感皮层切片中短暂吸入 KCl 来诱导 CSD，这些切片在 GABA 能神经元中特异性表达兴奋性视蛋白通道视紫红质 （ChR2） [11]。我们通过用光遗传学照明调节它们的活性和用药理学工具调节它们的突触传递来测试 GABA 能神经元在 CSD 传播中的作用。
我们的计算模型是一个空间扩展的神经场，可以模拟大量谷氨酸能（兴奋性）和 GABA 能（抑制性）神经元的活动。先前提出的 CSD 动力学模型的一部分根据单细胞网络考虑了神经群体活动 [12， 19， 21， 32]，可能是通过包括代谢动力学 [5， 22]。这些模型是高维的，并且由于其细胞描述中的生物物理细节，计算成本也很高。与形成生物网络的细胞相比，这将网络限制为少量细胞。在皮质区域的水平上观察到了全球动态，在数百个种群对的水平上，每个种群至少由数千个神经元组成。因此，这些模拟网络仅限于 CSD 传播的局部动态。在其他一些模型中，CSD 传播是在更大的范围内研究的，但从电扩散、渗透和离子变量的角度，而不是从描述神经活动的变量的角度 [17， 20， 24， 30， 35–37， 40]。 这掩盖了神经活动与细胞外基质中离子变化之间的耦合。最后，CSD 传播动力学也根据 [23] 中的大量种群进行建模，但没有对兴奋性和抑制性神经元进行任何区分。
神经场在粗粒度连续体限制中对平均种群动态进行建模。与网络模型相比，它们维数较低，生物物理细节较少。然而，它们可以近似于种群动态。这允许远远超出本地网络的规模，扩展到具有突触相互作用的数千个神经元群，并产生 CSD 传播的全局动态。这促使我们选择了建模方法。此外，我们的模型考虑了对细胞外钾浓度变化敏感的神经相互作用，从而可以模拟钾对神经动力学的调节作用，这在经典的神经场方法中没有考虑过 [2， 38]。我们用从实验中获得的数据校准和验证了我们的模型，这些数据反过来又用于通过执行特定的模拟来检验不同的假设，也通过模拟实验无法实现的条件。
我们的建模和实验结果表明，GABA能神经元突触活性的降低可以增强 CSD 的传播，因为抑制性突触重量的减少，而它们的尖峰活性可以增强 CSD 的传播，因为细胞外增加。当 GABA 能突触活性降低时，后一个特征就会显现出来。事实证明，我们的神经场模型对于生成可检验的假设和更好地理解调节 CSD 传播的机制非常重要。值得注意的是，它的使用可以扩展到 CSD 的各种不同的其他特征和互连神经群的特性。
结果
CSD 的诱导和新皮层切片传播速度的定量：WT 和 VGAT-ChR2-tdtomato 小鼠的比较
由于对 GABA 能神经元在 CSD 传播中的作用知之甚少，因此我们在研究的实验部分专注于这一特定方面。为了光遗传学地控制 GABA 能神经元的活性，我们使用了在 GABA 能神经元中特异性表达通道视紫红质 （ChR2） 的 VGAT-ChR2-tdtomato 小鼠（参见材料和方法），我们已经在其他研究中使用了 [11]。我们通过短暂抽吸 130mM KCl 在体感皮层切片中诱导 CSD（图 1），并通过测量在不同时间拍摄的图像中波前在 II/III 层传播的空间差异并将行进距离除以图像采集之间的经过时间（对于每个切片， 我们考虑了 3 次测量的平均值：4 张图像）。我们比较了从对照 （无光遗传学照明） 中的 VGAT-ChR2-tdtomato 小鼠和 WT 同窝小鼠获得的切片中 CSD 增殖的特性。两组CSD传播速度无差异（WT切片2.13,0.06 mm/min;VGAT-ChR2-tdtomato 切片 2.35 0.12 mm/min;Mann-Whitney 检验：p = 0.12）（图 1F）。因此，我们汇总了这些数据，我们认为这些数据是所使用的其他实验条件的对照（图 2）。用放置在不同位置的两个细胞外电极记录的局部场电位 （LFP） 显示了当波前穿过放置电极的区域时的典型 CSD 直流偏移。我们还测量了 CSD 传播速度，还考虑了两个电极之间的距离和 DC 偏移开始的时间滞后。我们发现的结果与从 IOS 分析中获得的结果相似： WT 切片 2.24 0.08 mm/min;VGAT-ChR2-tdtomato 切片 2.31 0.11 mm/min：Mann-Whitney 检验：p = 0.14。在随后的分析中，我们量化了考虑 IOS 的传播速度;LFP 记录证实，波前的通过诱导了与皮层扩散去极化 （CSD） 相关的特征性直流偏移。
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图 1. 通过吹吹 130 mM KCl 在体感皮层小鼠脑切片中实验触发 CSD。
(A） 代表性冠状脑切片的原始近红外透射光图像，其中用于应用 130 mM KCl 的移液器和两个用于 LFP 记录的细胞外电极被放置在体感皮层中。该图显示了由一股 KCl 诱导的 CSD 起始;比例尺 0.5 毫米。其他面板 （B-E） 在图像处理（减去背景，优化对比度）后显示相同的切片，以突出 CSD 启动（KCl 泡吸应用，（B））和在指定时间传播 （C-E） 期间的本征光信号 （IOS）;白波是在皮层中传播的 CSD。比例尺 0.5 毫米。（F） 在 WT 小鼠和小鼠（无光遗传学照明）切片中测量的传播速度的比较，表明没有差异。（G） 在 （E） 中指示的两个位置（LFP1 和 LFP2）记录的 CSD 传播期间记录的 LFP，显示了典型的 CSD 直流偏移（请注意与 LFP1 相比，LFP2 的 CDS 启动延迟）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013099.g001
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Fig 2. Effects of the modulation of GABAergic neurons activity and synaptic transmission on CSD propagation speed.
(A) Schematic representation of the effects of optogenetic illumination (BLUE LIGHT) on GABAergic neurons activity and synaptic transmission, and of the effects of isoguvacine (ISO) and gabazine (GBZ) on GABAergic synaptic transmission. Panel A was created in BioRender. Mantegazza, M. (2025) https://BioRender.com/90to28g. (B) CSD propagation speed in WT and VGAT-ChR2-tdtomato expressing slices (pooled) in control (CTRL, same data as in Fig 1); in WT slices perfused with isoguvacine (ISO) or gabazine (GBZ); and in VGAT-ChR2-tdtomato expressing slices exposed to blue light in control (LIGHT) or with gabazine (GBZ + LIGHT). The number of slices (n) is indicated below the x axis. One-way ANOVA (p<0.0001) with Tukey’s post hoc test; the bars indicate significant differences, all with p<0.0001.
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013099.g002
GABAergic neurons have a dual role in CSD propagation: inhibition and enhancement
GABA 能神经元的活性可导致至少两种作用相反的作用：由于动作电位的产生而增加细胞外钾，这可以使网络去极化，以及 GABA 突触释放伴激活 GABA 受体，通常导致对网络的抑制作用。后者的这种抑制作用特别是由受体产生的。我们研究了受体激活或阻断以及 GABA 能神经元光遗传学激活对 CSD 速度的影响，这会导致动作电位产生和 GABA 突触释放的增加以及 GABA 受体的激活（图 2）。我们最初研究了受体激活的效果：我们在用受体激动剂异古瓦辛 （ISO） 灌注的脑切片中用 KCl 泡吸触发 CSD，这不会改变 CSD 传播（CTRL 2.22 0.06 mm/min;ISO 2.05 0.06 毫米/分钟），如前所述 [1]。在另一组实验中，我们在用受体拮抗剂加巴嗪 （GBZ） 灌注的切片中触发 CSD，这诱导了传播速度增加 1.7 倍（至 mm/min）。然后，我们使用蓝光光遗传学照明 （在 CSD 之前或期间） 激活表达 VGAT-ChR2-tdtomato 的切片中的 GABA 能神经元。正如我们已经表明的 [11]，这种光遗传学刺激选择性地激活 GABA 能神经元，并且在触发光遗传学诱导的 CSD 之前，它不会导致去极化阻滞。在此处包含的实验中，未观察到光遗传学诱导的 CSD，可能是因为它们是在潜伏期进行的，或者 CSD 是在未成像的皮质区域触发的。值得注意的是，我们在这里表明 GABA 能神经元的光遗传学激活不会改变 KCl 诱导的 CSD 的传播速度 （LIGHT 2.31 0.11 mm/min）。有趣的是，用 GBZ 灌注的 VGAT-ChR2-tdtomato 切片中的光遗传学照明反而诱导了传播速度增加了 2.3 倍 （GBZ + LIGHT 5.04 0.15 mm/min），比单独由 GBZ 诱导的传播速度大 1.4 倍。
为了在单独的一系列实验中证实后一个结果，即当受体被阻断时，GABA能神经元的光遗传学激活对 CSD 传播的增强作用被揭示，我们在用 KCl 泡芙诱导 CSD 后用蓝光 VGAT-ChR2-tdtomato 切片照射，在对照条件或 GBZ 存在下。因此，我们测量了 CSD 在蓝光照射之前和期间在同一切片上的传播速度，当 CSD 波前距离起始位点约 700 m 时应用蓝光。在对照条件下，蓝光照明不会改变传播速度（蓝光前 mm/min; 蓝光时 mm/min;配对学生 t 检验：p = 0.35）（图 3A 和 3B）。在 GBZ 存在下，蓝光照射反而诱导传播速度增加 1.3 倍（蓝光前 mm/min; 蓝光下的 mm/min）（图 3C 和 3D）。因此，我们证实了我们比较不同切片获得的结果，证明在完整的 GABA 能突触传递条件下 GABA 能神经元的光遗传学激活不足以诱导 CSD 传播速度的修饰，但当与受体阻断相结合时，它会产生很大的增加。综上所述，这些结果表明 GABA 能神经元的激活对 CSD 传播具有抑制和增强双重作用：GABA 能突触活性的抑制作用可以掩盖增强，其中尖峰活性和细胞外钾的增加应该是关键因素。
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图 3. GABA 能神经元的光遗传学激活对同一切片中 CSD 传播速度的影响。
一个。光遗传学照明对 GABA 能神经元活性和突触传递影响的示意图。湾。GBGT-ChR2-tdtomato 切片中 CSD 传播速度 在蓝光照射之前和期间。C.光遗传学照明和加巴嗪诱导的对 GABA 能神经元活性和突触传递的综合效应的示意图。图 3A 和 3C 是在 BioRender 中创建的。Mantegazza， M. （2025） https://BioRender.com/90to28g。D.在蓝光照射之前和期间，用 rACSF + 加巴嗪灌注的 VGAT-ChR2-tdtomato 切片中的 CSD 传播速度。切片数 （n） 显示在 x 轴下方。配对学生 t 检验：p<0.0001。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013099.g003
神经场模型
我们根据兴奋性 （） 和抑制性 （） 神经群的平均膜电位描述的传播波对 CSD 进行建模，并与实现细胞外钾浓度 （k） 动力学的反应 - 扩散方程耦合。该模型的方程式如下：
(1)
替换为神经交互项
(2)
分别用于兴奋性和抑制性相互作用。这里 se和 s我分别是兴奋性和抑制性群体的传递函数（材料和方法中的方程 3）。它们被卷积，表示在 1D 传播轴上定义的连接内核，由 Q 表示（图 4）。这些内核描述了沿传播轴分布的种群之间的神经相互作用（权重和 c第二对于兴奋性神经元之间的连接，分别从兴奋性神经元到抑制性神经元，从抑制性神经元到兴奋性神经元之间的连接）。这是一个通用函数（材料和方法中的方程 4）表示体液剂的影响，在我们的模拟中 细胞外 ，对以平均膜电位表示的神经活动的影响：它实现影响膜电位的任何相关活动。同样，神经活动对细胞外浓度的影响由函数 g 引入k (材料和方法中的方程 5），同时考虑到兴奋性和抑制性神经活动。我们用 I 表示模拟局灶性 CSD 触发刺激的外部输入，例如在实验室实验中通常用于诱导 CSD 的局部钾泡，并且我们已经在本研究的实验部分使用。该常数确保了钾浓度方程中扩散和漂移之间的单位相干性。有关神经场模型的更多详细信息，请参阅 材料和方法 。
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图 4. CSD 在神经场模型的传播轴 Q 上的传播图示。
Q 的长度为 2Lx.CSD 启动发生在标记为红色的源点处。每个绿松石色点代表一个相互连接的兴奋性和抑制性神经元的微回路（在插图中分别以绿色和蓝色示意性地描述）。这里 c英和 cee分别对抑制性神经元上的兴奋性突触和兴奋性神经元上的兴奋性突触的连接权重（自耦合）进行建模。同样，c即和 c第二分别对兴奋性神经元上抑制性突触和抑制性神经元上抑制性突触的连接权重进行建模。兴奋性和抑制性神经元活性对细胞外钾浓度的影响分别由函数 和 表示。细胞外钾对兴奋性和抑制性神经元的影响分别由函数 和 来描述。图 4 是在 BioRender 中创建的。Mantegazza， M. （2025） https://BioRender.com/hfkou4f。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013099.g004
Spatial extension
CSD is initiated locally in a relatively small area and then extensively spreads over the cortex. In our previous modeling and experimental frameworks, we extensively studied CSD initiation, focusing in particular on the role of the hyperactivation of GABAergic neurons [11, 13, 25]. However, those studies were not focused on the investigation of its propagation across the cortex, which is a main focus of the present study. The neural field in Eq 1 constitutes one isolated unit of our model. This unit can simulate CSD initiation, but an interaction with other units is needed for simulating CSD propagation. Such an interaction requires a spatial extension of the isolated unit to a set of interacting neural fields.
For simplicity, we assume that CSD propagates horizontally and symmetrically. Although experimental neocortical CSD is not symmetric, because its propagation is faster in the superficial layers compared to the deep layers [41], the longitudinal propagation (within superficial or deep layers) is symmetric. In the experimental part of this study, we have quantified the speed of longitudinal CSD propagation in superficial layers. Consequently, our assumption allows us to consider a 1D propagation, along the propagation axis Q; see Fig 4. Moreover, we assume that the neural field units lie along Q with equidistant spacing , where the length of Q is 2Lx and N is the total number of units on Q.
We provide in Figs 5A and 5B an example of CSD propagation over the spatial extension. Fig 5A shows the space-time diagram of a CSD, defined as a wave of neural depolarization block that emerges from the population pair located at the center of the propagation axis Q. An external input, equivalent to a potassium puff, initiates the depolarization at the center, which then propagates as a wave towards the propagation axis boundaries horizontally and symmetrically with a constant velocity. On the front of the wave, the increasing potassium concentration gives rise to a depolarization and increased neural activity, then to a depolarization block, which propagates towards the periphery. Fig 5B displays the plots of the propagating average membrane potentials of excitatory and inhibitory populations, as well as the increasing potassium concentration that expands towards the patch boundaries as the depolarization block propagates.
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图 5. CSD 传播。
(A） 兴奋性和抑制性种群电位传播的时空图，钾浓度在空间和时间上的扩展。（B） CSD 在传播轴 Q 上的传播。上图：根据兴奋性种群的平均膜电位进行传播。红色水平线表示检测传播去极化块波前的阈值。中：根据抑制性群体的平均膜电位进行繁殖。下图：随着去极化块的传播，增加的钾浓度向贴片边界扩展。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013099.g005
该神经场模型可以模拟 CSD 的起始和传播，可用于研究谷氨酸能和 GABA 能皮层群的特定特性，以及它们的突触连接和细胞外钾动力学的影响。
模型生成的实验条件模拟提供了对机制的见解
我们使用计算模型来生成我们在实验中使用的条件的模拟（图 6）。我们将 mm/min 视为控制条件下的 CSD 速度，就像我们进行的实验一样。
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图 6. 模拟实验条件对 CSD 速度的影响。
(A） 实验结果已显示在图 2 中，此处显示为倍数变化。（B） 对 CSD 传播速度的影响。从提供控制传播速度的值（模拟 ISO）开始增加会导致速度饱和，这与绘图中的平台（绿色箭头）相对应。减小 （模拟 GBZ） 会导致传播速度增加 （红色箭头）。蓝色虚线表示其产生的速度等于在实验中用 GBZ 观察到的速度 （3.7 mm/min） 的值。这里和 .C.模拟蓝光 ChR2 激活对传播速度的调节作用，导致 GABA 能群体活性增加，因此也增加 GABA 能突触传递，这是通过增加 c 来建模的2和 ，分别不会修改传播速度。黑色箭头表示 c 的值2用于 （B）。这里和 .D.c 的效果2（从 GABA 能神经元产生的细胞外）对传播速度的影响。增加 c2导致传播速度适度增加。这里和 .黑色箭头表示 c 的值2用于 （B）。（E） GBZ 伴随阻断受体和 ChR2 激活的模拟，通过减少和增加 c 建模2，其中传播速度显示大幅增加（紫色箭头）。蓝色虚线表示产生等于实验中 GBZ 观察到的速度 （3.7 mm/min） 的参数值，橙色虚线表示产生等于实验中 GBZ + 蓝光观察到的速度 （5 mm/min） 的参数值。黑色箭头表示 c 的值2用于 （B）。这里和 .
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013099.g006
第一个模拟是 CSD 期间受体激活的影响，这是通过应用激动剂 ISO 实验获得的。我们通过增加参数来模拟这种情况，这些参数分别模拟兴奋性神经元上 GABA 能突触和抑制性神经元上 GABA 能突触的连接权重（图 6B）。增加到给出控制速度的值（mm/min，获得时获得）不会增加 CSD 速度，CSD 速度达到一个平台（图 6B）。这与实验结果以及 CSD 期间 GABA 能传输饱和引起的天花板效应一致。然后，我们模拟了通过减少受体激活减少的影响（图 6B），这是我们在应用 GBZ 的实验中获得的。在实验中，阻断受体导致速度提高到 3.7 mm/min。在模拟中，GABA 能突触重量的部分减少 （to ） 足以再现传播速度的增加（图 6B）。这似乎有悖常理，因为对应于一个完整的 GABA 能受体块，并且这些消失的突触权重的速度增加超出了实验中观察到的增加。然而，这可能是由于这种情况 （） 完全阻断了模型中的抑制，而在真实的新皮层回路中，通过应用 GBZ 获得的受体阻断并不能完全阻断抑制，因为其他抑制来源（其他 GABA 受体、神经调节剂、神经肽等）仍然存在。
在另一个模拟中，我们通过增加 c 来模拟蓝光激活 ChR2 的影响2和 ，它们没有改变传播速度（图 6C）。这与实验获得的结果相似，其中蓝光照明不会改变传播。从机制上讲，该模型表明，对于大于 15 的值，增加对传播的影响处于饱和状态（图 6B），与图 6C 中缺乏影响的情况一致。图 6C 中评估的另一个参数是 c2，它模拟了 GABA 能神经元激活释放的效果。图 6D 表示 c 的增加2对传播速度有中等影响，当 c2值高于 20，与图 6C 中显示的模拟一致。在进一步的模拟中，我们通过减少和增加 c 模拟了 GBZ 伴随受体阻断和蓝光激活表达 ChR2 的 GABA 能神经元的影响2，分别（图 6E）。特别是，考虑到模拟中对应于 GBZ 存在的 GABA 能突触权重是（图 6B），我们在此模拟中设置了 c2因此，当值接近 11（即 10.5）时，传播速度为 5 mm/min，这是在实验中同时应用 GBZ 和蓝光时观察到的值（见图 2 和图 3）。我们发现，通过这个设置，对应的 c 值2为 49，模拟达到的传播速度高于单独由 GBZ 引起的传播速度（图 6B）。有趣的是，这个 c2值高于图 6C 模拟中与实验观察到的速度相对应的值。因此，该模型表明，与没有 GBZ 的相同蓝光照明相比，在同时有 GBZ 应用和蓝光照明的情况下，可以在 CSD 波前产生更高的细胞外（图 6C）。这与在这种情况下由 GABA 能神经元激活诱导的细胞外大量积累一致。
讨论
我们在脑切片中进行了实验，并开发了一种新的神经场计算模型来研究 CSD 的特征，CSD 是一波神经过度兴奋，然后是网络的长期去极化，从局部开始，然后扩散到皮层 [16， 31]。常氧 CSD 是提出的偏头痛的一种病理机制。我们在这里使用我们的计算模型主要用于研究 GABA 能神经元在常氧 CSD 传播中的作用，整合实验结果并生成可检验的假设。CSD 传播是一个重要特征，我们在之前对 CSD 机制的实验和计算研究中没有详细建模，这些研究主要集中在启动机制上 [11， 13， 25， 26]。重要的是，与其他 CSD 模型不同，我们的神经场模型允许模拟大量相互连接的 GABA 能和谷氨酸能神经元。
该模型基于 Wilson-Cowan-Amari 型框架 [2， 38]，其中兴奋性-抑制性神经元群对与细胞外浓度耦合。细胞外浓度用反应 - 扩散方程式描述。与经典的 Wilson-Cowan-Amari 模型相比，该模型有几个新颖之处。首先，在放电速率传递函数中，我们不仅包括放电活性，还包括细胞外浓度，这是动态的，取决于放电活性。此外，还引入了 from to fireing rate 的传递函数作为 fireing 活动的输入。我们在以前的研究中发现，放电活性和细胞外浓度之间的这种相互作用是 GABA 能中间神经元过度激活诱导的 CSD 启动的关键 [11， 13， 25， 26]。其次，与我们之前开发的模型 [11， 13， 25， 26] 相比，我们现在的模型不仅可以模拟 CSD 的启动，还可以模拟 CSD 的传播。第三，可以轻松调整影响传播速度的参数，以评估它们在不同条件下的效果。例如，它提供对不同群体对细胞外积累的连接权重和贡献权重的控制。第四，方程 1 中出现的时间尺度可以根据实验条件进行调整，从而在模拟中获得真实的传播速度。这为我们的模型提供了强大的灵活性，因为它可以根据不同的实验条件进行调整，允许研究机制并生成有关 CSD 的假设，也可以研究神经元网络的其他（病理）生理活动。
对于未来的研究，我们的模型可以扩展到还包括星形胶质细胞，星形胶质细胞参与许多活动，包括空间缓冲，并构成了偏头痛和癫痫的一个活跃研究领域 [6， 33， 42]。它们可以作为与兴奋性和抑制性群体偶联的第三个细胞群插入我们的模型方程 （1） 中。
关于生物学机制，在本工作中，我们重点研究了 GABA 能神经元过度激活在 CSD 传播中的作用，这可能是由 SCN1A 基因的偏瘫偏头痛突变引起的，导致电压门控钠通道的功能获得，从而导致 GABA 能神经元的过度兴奋 [11， 13， 25， 26].特别是，我们旨在揭示神经兴奋性和细胞外与突触传递的相关增加的相对影响。我们通过实验研究了 GABA 能神经元在 CSD 传播中的作用，方法是通过光遗传学刺激增加它们的内在兴奋性（增加放电和突触传递）并调节它们与 GBZ 和 ISO 的突触传递的效果，GBZ 和 ISO 分别是受体的特异性抑制剂和激活剂。我们观察到受体激活的减少，因此去抑制，通过提高其速度来促进 CSD 的传播，而它们的药理激活没有效果。这些结果证实了已经报道的发现 [1， 11， 16， 31]。特别是，Aiba 和 Shuttleworth 提出了一种天花板机制，因为受体激活对 CSD 传播没有影响，而受体激活可能已经被 CSD 波前释放的 GABA 饱和 [1]。重要的是，GABA 能神经元的兴奋性对 CSD 传播的影响以前从未被研究过。在这里，我们通过在 KCl pif 触发 CSD 之前或之后应用光遗传学照明来激活 GABA 能神经元。在这两种情况下，照明都不会改变 CSD 传播的特性。然而，在用 GBZ 预处理的去抑制切片中观察到导致 CSD 速度增加的促进作用（图 6A）。这些结果表明，GABA能神经元的内在兴奋性增加不仅可以诱导CSD启动，正如我们之前所展示的[11,13,25,26]，而且在去抑制的情况下也可以对传播产生促进作用，可能是通过细胞外的增加。与启动不同，这种促进作用被 GABA 能突触传递所隐藏。
我们的计算模型生成了 CSD 的详细模拟并复制了我们的实验观察结果。我们使用计算模型来更好地识别导致我们在实验中观察到的 CSD 传播特征的机制，特别是辨别 GABA 能突触传递和内在兴奋性的贡献，这些在计算模型中通过修改群体的连接权重和贡献权重来调节细胞外积累， 分别。值得注意的是，通过提供对在实验环境中难以控制的参数的控制，该模型可以允许研究难以通过实验研究的条件及其相关机制。特别是，我们再现了 CSD 传播过程中受体激活的天花板效应，这是由 CSD 波前受体的饱和诱导的（图 6B）。此外，我们还再现了在去抑制的皮层网络中观察到的增强作用（图 6C）以及 GABA 能神经元的激活对生理条件下 CSD 传播缺乏影响（图 6D）。重要的是，模拟表明，当网络解除抑制时，CSD 波前的 GABA 能神经元的大量释放是由增强的效应引起的（图 6E）。这可能是由于 CSD 初始阶段（去极化前）过度兴奋的更大和更快发作引起的，这是由网络抑制减少引起的。值得注意的是，去抑制可能存在于病理状况中，因此这可能是某些病理状态下的相关状况。此外，模拟表明，在我们的实验条件下，CSD 波前带有 GBZ 的受体阻断并不完全，因为如果是这种情况，存在 GBZ 的 CSD 应该更快（图 6B）。
总之，我们已经实现了一个神经场计算模型，该模型可以生成 CSD 的准确模拟，提供关于机制的可测试假设，并且还可用于模拟神经元网络的其他（病理）生理活动。我们的建模和实验结果表明，受体可以调节 CSD 传播速度，但它们可能在 CSD 传播过程中已经处于饱和状态。GABA 能神经元的激活可以通过刺突诱导的细胞外上传来促进 CSD 传播，但这种作用被 GABA 能突触传递所隐藏。在病理条件下减少的 GABA 能突触传递可能揭示了 GABA 能神经元尖峰的增强作用。
材料和方法
道德声明
实验根据 ARRIVE 指南和欧洲指令 2010/63/UE 进行，并得到地方（蔚蓝海岸的“Comité Institutionnel d'éthique pour l'Animal de Laboratoire - CIEPAL”和分子和细胞药理学研究所 - IPMC 的“Structure chargée du Bien Etre des Animaux -SBEA”）和国家（Ministère de la Recherche， 法国）伦理委员会（批准 PEA 362/APAFIS 7848-2016112114249820v3）。
动物
所有小鼠均在标准条件 （22–24°C， 40– 50% 湿度， 12 小时黑暗/光照循环） 下饲养，可随意获取食物和水。断奶后（出生后 P21-23），将小鼠与混合基因型 （） 的同性同窝同窝小鼠分组饲养在包含塑料房屋、木棍和筑巢材料的标准聚碳酸酯笼中。
小鼠品系购自 Jackson 实验室 （JAX），具有 C57BL/6J 遗传背景。如前所述[11]，我们通过杂交半合子雌性loxP-STOP-loxP-hChR2（H134R）-tdTomato （Ai27D， B6.CG-GT（ROSA） 26Sortm27.1（CAG-COP4*H134R/tdTomato）Hze/J;JAX目录012567）[27]，转基因雄性（以避免在雌性种系中脱靶Cre表达）Viaat-Cre转基因（由囊泡GABA转运蛋白、VGAT、启动子驱动的Cre重组酶表达）（B6.FVB-Tg（Slc32a1-Cre）2.1Hzo/FrkJ;JAX 目录 017535），第 2.1 行 [9]。对两性 4-6 周龄的小鼠进行了实验。
脑切片的制备
用异氟醚麻醉小鼠，迅速去除大脑，并使用 Leica VT1200 振动切片机获得体感皮层的急性 400 个冠状切片，如 [11， 41]。然后在记录开始前将切片在装有人工脑脊液 （ACSF） 的培养室中储存 1 小时，其中含有（以 mM 为单位）：129 NaCl、3 KCl、1.6、1.8、1.25、21 和 10 葡萄糖，饱和 95%、5%。
CSD 感应、本征光信号分析和局部场电位记录
将单片转移到记录室中，并在 32°C 下用记录 ACSF （rACSF） 灌注，其中含有（以 mM 为单位）：129 NaCl、3.5 KCl、1、0.5、1.25、21 和 25 葡萄糖，饱和 95%、5%，如 [11， 41]。
使用红外微分干涉对比 （DIC） 显微镜和配备 CCD 相机（CoolSnap ES2，Photometrics，美国）的 Eclipse FN1 显微镜（日本尼康）观察切片，用于荧光蛋白可视化的滤光片立方体（Semrock，美国）和用于光遗传学 475nm 蓝光照明的滤光片（FF02-475/50;美国 Semrock）。使用 4 倍物镜和 0.35 倍相机转接镜头采集了大视场。
如前所述 [11， 41] 诱导 CSD 的。简而言之，用玻璃微量移液器 （2-4） 在浅层皮层 （L2-3） 中短喷 KCl （130 mM） 和 Fastgreen （0.1% Sigma-Aldrich），连接到气压注射器 （PV820 Pneumatic Picopump， WPI， USA）。
使用 Multiclamp 700B 放大器（CV-7B 头级）、Digidata 1440A 采集板和 pClamp 10.3 软件（Molecular Devices，美国）记录细胞外直流局部场电位 （LFP）。使用 Ag/AgCl 电极和两个装满 rACSF 的硼硅酸盐玻璃微量移液器进行直流细胞外场电位记录，放置在距离 CSD 诱导部位约 1 （LFP1） 和 1.5mm （LFP2） 的第 2-3 层（图 7）。
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图 7. 实验设置。
通过吹一口 KCl 130 mM 在体感皮层切片中诱导 CSD。CSD 波通过 CCD 相机的近红外本征光学成像 （IOS） 可视化。两个微量移液器，距离 CSD 诱导部位约 1 毫米 （LFP1） 和 1.5 毫米 （LFP2），用于记录 LFP。将调节 GABA 能神经元突触活性的药物应用于浴中。表达 ChR2 的 GABA 能神经元的活性是由蓝光 （470 nm） 的光遗传学照明诱导的。该图是在 BioRender 中创建的。曼特加扎，M. （2025） https://BioRender.com/6zlclb8。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013099.g007
如前所述，使用 ImageJ-Fiji 处理和分析由本征光学成像 （IOS） 可视化的 CSD 波，如 [11， 41]。通过测量在不同时间拍摄的图像中第 2-3 层传播的波前的空间差异，并将传播的距离除以图像采集之间的经过时间（对于每个切片，我们考虑了 3 次测量的平均值：4 张图像）。LFP 记录用于确认波前的通过诱导了典型的 CSD 直流偏移，并确认了通过 IOS 成像获得的传播速度的量化。
药理学
在诱导 CSD 前 10 分钟开始用 rACSF + 15 M Gabazine 或 rACSF + 10 M Isovugacine 灌注切片。药物是从 Sigma-Aldrich 购买的。
光遗传学
通过 4 倍物镜（连续照明）照射脑切片获得 ChR2 的激活，如 [11]。将白光源（130 W 汞灯，Intensilight，Nikon，Japan）连接到显微镜的落射照明端口，该端口带有一个包含 420 nm 紫外线阻挡滤光片的光导（系列 2000，Lumatec，德国）;白光用放置在光路中的 475/50 滤光片 （Semrock） 过滤，并使用 FF685-Di02 二向色分光镜 （Semrock） 输送到物镜。照明面积为 38.5 。用功率计（Ophir Photonics，美国）测量的蓝光功率密度在切片表面（光电探测器放置在切片水平）为 2.8。根据实验类型，光遗传学照明的开始时间是 CSD 诱导前 3-4 秒或 CSD 诱导后，此时 CSD 波前距离起始部位约 700 秒。这种光遗传学刺激选择性地激活 GABA 能神经元，并且在触发光遗传学诱导的 CSD 之前，它不会导致去极化阻滞，如 [11] 所示。在这里，我们没有观察到光遗传学诱导的 CSD，可能是因为实验是在潜伏期进行的，或者 CSD 是在未成像的皮质区域触发的。
统计学
小鼠在基因分型后使用，同窝小鼠为阴性对照。实验者没有对基因型不知情;在每个实验组中随机分配 （http://www.randomizer.org） 动物。我们为每个实验条件至少使用 3 只动物。结果中指示了每个条件使用的切片数 （n）。数据以 .
使用 GraphPad Prism 9 进行统计检验。采用 Shapiro-Wilk 检验评估正态性，采用 Brown-Forsythe 检验评估方差的同质性。对于正态分布的独立组，我们使用未配对的学生 t 检验。当方差不相等时，应用 Welch 校正。采用配对 t 检验比较两个呈正态分布的配对组。当分布不正态时，使用非参数 Mann-Whitney U 检验。为了比较三个或更多组，我们使用单因素方差分析，然后使用 Tukey 事后检验进行多重比较。显着性阈值设置为 p = 0.05。
型
闪光速率传递函数。在经典神经场中，低抑制活性引起高兴奋活性，高抑制活性引起低兴奋活性。在我们的框架中，放电速率传递函数考虑了区分非常高抑制活性和高抑制活性的广义兴奋性活动。它被定义为
(3)
其中表示参数。这里决定了 的非线性度，h 表示半响应电压的值。最后， ， 表示钾阈值。
传递给非常高的抑制活性的传递函数的相应输出是低兴奋性活动或无声阶段。传递函数的这一特性是由于阈值效应造成的。与经典的神经场设置不同，在经典的神经场设置中，传递函数仅取决于神经活动，在我们的框架中，传递函数还取决于时间依赖性的钾浓度 k;见图 8。因此，相同的神经活动可以根据细胞外基质中的钾浓度产生不同的转移函数输出。换句话说，当钾浓度非常高时，即当 时，我们观察到阈值效应。传递函数具有典型的非线性 S 形行为 和 ，其中后者的传递函数最大值较高。前者对应于低钾浓度，因此以 1/2 为最大放电速率的低抑制活性状态。后者对应于高钾浓度，因此对应于高抑制活性，最大放电速率为 1。高于阈值的神经状态对应于非常高的抑制活性，其中钾浓度过高。这导致所有值的兴奋性放电率都较低，并产生标记 CSD 发作并触发它的去极化块;见图 8。
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图 8. 传递函数图。
(A） 种群相对于放电活性和钾浓度 k 的传递函数。（B） 传递函数最大值和最小值的俯视图。非线性区域将被忽略。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013099.g008
这种具有三个钾水平的传递函数的选择是由当神经兴奋性因 SCN1A 突变而受到干扰时出现的神经活动所驱动的。这种突变被认为是在 FHM3 型偏头痛中观察到的 CSD 的起源。由于这种突变，随着细胞外基质中钾水平的增加，神经元变得高度兴奋。这是传播多动症的阶段，标志着 CSD 的波前。钾水平的增加最终会导致神经元饱和。这是在 CSD 中观察到的扩散去极化阻滞的阶段。在这种情况下，激活函数中的三个钾水平代表三种状态：（i） 正常的神经活动状态 （），其中 S 形体的最大值为 1/2。（ii） 多动状态 （），表现为细胞外基质中钾水平进一步增加。这对应于 sigmoid，但现在的最大活动值为 1，这是正常活动状态的两倍。（iii） 去极化机制。在这里，神经活动停止了。由于钾水平非常高，神经元饱和。这被观察为去极化阻滞的出现。
模型实现的代码在 [3] 中可用和访问。
钾到神经活动的转移功能。我们通过 考虑钾对种群活动的相关影响，这是一个非线性函数，由下式给出
(4)
这里 和 确定 的锐度 和 k 表示阈值。请注意，这是一个通用函数，它对所有与钾相关的群体活动进行建模，但由于神经尖峰导致的钾电流导致的钾积累除外。后一种类型的活动通过 fireing rate transfer function 显式提供给系统 。参见图 9 的简化图 。
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图 9. 钾到速率的传递函数与群体放电率和钾浓度 k。
最大值和最小值的区域分别用黄色和蓝色表示。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013099.g009
参数确定诱导 CSD 点火和传播去极化阻滞的活动状态，见图 10。
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图 10. 模型的一个节点关于 的分叉图 。
蓝点和红点表示模拟过程中的最大值和最小值。我们看到，当我们减小到低于 1.5 的值时，系统会经历一个分叉（黑点）并切换到具有传播波的状态。这里 、 和 。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013099.g010
放电速率到钾转移函数。非线性函数 gk模拟钾浓度和兴奋性抑制神经活动之间的相互作用对钾浓度的影响。我们定义 gk如下：
(5)
其中，参数为 a>0、 和 where。
CSD 传播速度。传播速度的获取依据是
(6)
其中 hx表示位于 Q 上的两个相邻索引之间的物理距离;见图 4。此外，和 tF表示最外端的兴奋性群体的平均电位超过预设阈值的指数，分别由图 5B 中的红色水平线和最终时间显示。
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我们感谢 Emilie Bonnet（分子和细胞药理学研究所，CNRS UMR 7275 Inserm U1323 和蔚蓝海岸大学）为小鼠集落管理提供熟练的技术支持。M. Simonti 是蔚蓝海岸大学 École Doctorale 85 的博士生。M. Mantegazza 的实验室是 Fédération Hospitalo-Universitaire FHU-INOVPAIN 联盟和蔚蓝海岸大学神经科学和认知跨学科建模研究所（Neuromod 研究所）的成员。
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