厦门免费医学论文发表-开始 CYP2D6 代谢的阿片类药物与接受抗抑郁药的老年人不良结局风险的关联：一项回顾性队列研究
魏玉荣 ，阿尔穆特 G. 温特斯坦，齐格弗里德·施密特，罗杰·菲林吉姆，迈克尔·丹尼尔斯，史蒂文·德科斯基，
抽象
背景
阿片类药物 - 抗抑郁药相互作用的药代动力学安全性可能受药物起始顺序的影响。先前的文献表明，与现有的 CYP2D6 代谢阿片类药物同时开始使用细胞色素 P450 （CYP） 2D6 抑制药物与 CYP2D6 中性抗抑郁药（即抗抑郁药触发的相互作用）与不良结局风险增加相关（例如，疼痛恶化）。然而，对于在现有抗抑郁药上开始使用 CYP2D6 代谢的阿片类药物时是否存在风险以及风险程度知之甚少（即阿片类药物触发的相互作用），这是这两种药物同时使用的更常见模式。该研究旨在检查已经开始使用 CYP2D6 代谢的阿片类药物与已经接受抗抑郁药的老年疗养院居民出现不良后果风险的关系。
方法和发现
我们使用 2010 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日期间与 Medicare 索赔和最低数据集 （MDS） 评估相关的 100% Medicare 疗养院样本进行了一项回顾性队列研究。参与者包括 65 岁或以上的长期护理居民，他们在已经接受抗抑郁药至少 30 天的同时开始使用 CYP2D6 代谢的阿片类药物。主要暴露是 CYP2D6 抑制 （与 CYP2D6 中性相比） 抗抑郁药与 CYP2D6 代谢的阿片类药物同时使用，抗抑郁药-阿片类药物同时使用的第 1 天被指定为队列条目。对患者从队列进入到 1 年结束、疗养院出院、死亡或研究结束 （2021 年 12 月 31 日） 进行随访。7 种不良结局包括疼痛恶化、身体机能和抑郁，以及与疼痛相关的住院和急诊科 （ED） 就诊次数、阿片类药物使用障碍 （OUD） 和阿片类药物过量 （OD）。我们确定了 127,200 名老年疗养院长期居民，他们在已经接受抗抑郁药的同时开始使用 CYP2D6 代谢的阿片类药物 （平均 [SD] 年龄，84.4 [8.7] 岁）。通过治疗加权的逆概率进行协变量调整后，使用 CYP2D6 抑制 （与 CYP2D6 中性相比） 抗抑郁药与 CYP2D6 代谢的阿片类药物相关，疼痛恶化的风险较高 （相对风险： 1.04 [95% CI， 1.02， 1.06];P < 0.001;风险差 （RD）：1.1% [95% CI，0.6%，1.6%]） 和较高的疼痛相关住院发生率 （发生率比 [IRR]：1.13 [95% CI，1.04,1.22];P = 0.003;RD：每 1,000 患者年 1.21 [95% CI，0.39,1.89]）和疼痛相关的 ED 就诊 （IRR = 1.17 [95% CI，1.07,1.29];P = 0.003;RD：每 1,000 患者年 0.85 [95% CI，0.29,1.41]），身体机能、抑郁、OUD 和 OD 无差异。主要研究的局限性包括未测量的混杂因素和有限的普遍性。
结论
这项针对老年疗养院居民的队列研究表明，在现有的 CYP2D6 抑制（与 CYP2D6 中性相比）抗抑郁药上开始使用 CYP2D6 代谢的阿片类药物与疼痛恶化、疼痛相关住院和疼痛相关急诊就诊的风险增加有关，尽管相对和绝对风险为小到中等。临床医生应意识到与抗抑郁药同时使用 CYP2D6 代谢阿片类药物的患者，尤其是那些使用 CYP2D6 抑制抗抑郁药的患者，可能会因疼痛而恶化以及因疼痛而去医院和急诊就诊。
作者总结
为什么要进行这项研究？
阿片类药物-抗抑郁药相互作用的药代动力学安全性可能受到药物起始顺序的影响，相互作用是由对现有 CYP2D6 代谢的阿片类药物启动抗抑郁药触发的（即抗抑郁药触发的相互作用）或通过对现有抗抑郁药启动 CYP2D6 代谢的阿片类药物（即阿片类药物触发的相互作用）。
虽然文献已经检查了与开始抗抑郁药触发的阿片类药物-抗抑郁药相互作用相关的结果，但尚未有研究调查由 CYP2D6 代谢的阿片类药物开始触发的相互作用。
研究人员做了什么，发现了什么？
该分析评估了 127,200 名老年 Medicare 疗养院长期居民在开始使用 CYP2D6 代谢阿片类药物后随访（长达 1 年）期间的 3 项临床结果和 4 项与阿片类药物相关的不良结果。
我们发现，同时使用 CYP2D6 抑制 （与 CYP2D6 中性相比） 抗抑郁药与 CYP2D6 代谢的阿片类药物与疼痛恶化、疼痛相关住院、疼痛相关急诊就诊的风险较高相关，尽管这些结局的相对风险和绝对风险差异为小到中等。
我们发现 CYP2D6 抑制 （与 CYP2D6 中性） 抗抑郁药与 CYP2D6 代谢的阿片类药物同时使用者在身体机能、抑郁症状以及 OUD 和 OD 事件诊断方面没有差异。
这些发现意味着什么？
临床医生应注意使用 CYP2D6 代谢阿片类药物和抗抑郁药的患者，尤其是那些使用 CYP2D6 抑制抗抑郁药的患者，疼痛恶化以及与疼痛相关的医院和急诊就诊。
研究结果仅适用于老年疗养院长期居民，并且由于没有完全考虑混杂因素而受到限制，尤其是那些无法在 Medicare 和 MDS 数据中衡量的混杂因素。
数字
Table 3Table 4Fig 1Table 1Table 2Table 3Table 4Fig 1Table 1Table 2
引文： Wei Y-JJ， Winterstein AG， Schmidt S， Fillingim RB， Daniels MJ， DeKosky ST， et al. （2025） 启动CYP2D6代谢阿片类药物与接受抗抑郁药的老年人不良结局风险的关联：一项回顾性队列研究。公共科学图书馆医学 22（6）： e1004620 号。 https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004620
学术编辑： Louisa Degenhardt，澳大利亚新南威尔士大学
收到： 2024 年 11 月 9 日;接受： 2025 年 4 月 28 日;发表： 6月 2， 2025
版权所有： © 2025 Wei et al.这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 数据不能公开共享，因为数据是通过与 U.S. Centers for Medicare and Medicaid Services 签订的数据用户协议许可给作者的。个人研究人员可以通过 https://resdac.org/ 的 Research Data Assistant Center 提交请求来请求访问数据。研究人员应该知道，如果他们的请求获得批准，他们将需要购买许可证才能访问数据。有关更多信息，请访问 https://resdac.org/what-you-need-know-before-you-submit-request。
资金： YJW 获得了美国国家老龄化研究所 （NIA） （https://www.nia.nih.gov/） 的R01AG073442资助。NIA 在研究的设计和实施中没有作用;数据的收集、管理、分析和解释;手稿的准备、审查或批准;以及决定提交手稿出版。
利益争夺： 作者已声明不存在相互竞争的利益。
缩写： ADL， 日常生活活动;aIRR， 调整后的发病率比;aRR、 调整后的风险比;CYP， 细胞色素 P450;ED， 急诊室;美国食品和药物管理局 （FDA）， 食品和药物管理局;国际气候变化专门委员会， 删失加权的逆概率;IPTW、 治疗加权的逆概率;IRR、 发病率比;MDS， 最小数据集;OD / 阿片类药物过量;ORAEs， 阿片类药物相关不良事件;OUD、 阿片类药物使用障碍;PHQ-9 / 患者健康问卷 9;RD， 风险差异;贴片 / 标准化平均差
介绍
阿片类药物是患有慢性疼痛的老年人（包括住在疗养院的老年人）综合疼痛治疗的主要组成部分。超过 90% 接受阿片类药物治疗的老年疗养院居民接受了由细胞色素 P450 （CYP）2D6 酶在肝脏代谢的阿片类药物（即氢可酮、可待因、曲马多和羟考酮）来控制疼痛 [1]。由于 CYP2D6 是这些阿片类药物对活性或强效镇痛代谢物的主要代谢酶 [2,3]，因此将 CYP2D6 代谢的阿片类药物与抑制 CYP2D6 酶的药物（如某些抗抑郁药）同时使用，可能导致镇痛不足。与阿片类药物-抗抑郁药相互作用相关的镇痛作用降低导致疼痛恶化 [4-8]，持续疼痛可导致身体机能受损和心理健康问题（包括抑郁症）的风险增加 [9]。镇痛作用的降低也可能导致阿片类药物相关不良事件 （ORAE），包括与疼痛相关的住院和急诊科 [ED] 就诊）[4,8,10]。
阿片类药物-抗抑郁药相互作用的药代动力学安全性可能受药物起始顺序的影响。在已经接受 CYP2D6 代谢的阿片类药物的患者中，可以通过开始使用 CYP2D6 抑制抗抑郁药来触发相互作用（即抗抑郁药触发的相互作用）。正如先前的研究所示，由于这组人已经使用阿片类药物，抗抑郁药触发的相互作用可能会因阿片类药物镇痛减少而引发阿片类药物戒断症状，不仅会增加疼痛恶化的风险，还会增加与疼痛相关的医疗接触的风险 [8,10]。另一方面，在已经接受抗抑郁药的患者中，CYP2D6 代谢的阿片类药物的启动可以触发相互作用（即阿片类药物触发的相互作用）。当患者在服用抗抑郁药时开始使用 CYP2D6 代谢的阿片类药物时，他们可能会遇到不良事件（例如，疼痛恶化），这可能是由于抗抑郁药-阿片类药物相互作用导致镇痛作用减少，但没有立即关注阿片类药物戒断症状。
今天，人们知之甚少，不良结局的风险是否以及在多大程度上与老年疗养院居民开始使用 CYP2D6 代谢阿片类药物引发的药代动力学抗抑郁药-阿片类药物相互作用有关。我们之前的研究检查了与开始抗抑郁药引发的相互作用相关的不良结局 [8];然而，根据我们使用 100% 疗养院样本的初步数据，这些患者仅占同时使用 CYP2D6 代谢的阿片类药物和抗抑郁药的老年疗养院患者的 20% [8]。在疗养院中，这两种药物的主要伴随使用者是已经接受抗抑郁药后开始使用 CYP2D6 代谢的阿片类药物的患者，这尚未得到研究。
使用全国疗养院样本，我们旨在研究在已经接受抗抑郁药的老年患者中由 CYP2D6 代谢的阿片类药物引发的药代动力学抗抑郁药-阿片类药物相互作用的安全性。根据我们之前的研究 [8]，我们比较了 CYP2D6 抑制患者与 CYP2D6 中性抗抑郁药的三个关键临床结果（即疼痛强度、身体功能和抑郁）和四个 ORAE 结果（即阿片类药物相关住院和急诊就诊、阿片类药物使用障碍 [OUD] 和阿片类药物过量 [OD]）CYP2D6 抑制剂与 CYP2D6 中性抗抑郁药联合使用，与新处方的 CYP2D6 代谢阿片类药物同时使用。我们假设 CYP2D6 抑制 （与 CYP2D6 中性相比） 抗抑郁药与 CYP2D6 代谢的阿片类药物同时使用与临床和 ORAE 结局的风险相关。
方法
研究来源和设计
这项回顾性队列研究分析了 2010 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日期间与 Medicare 索赔和最低数据集 （MDS） 评估相关的 100% 疗养院居民样本的数据。Medicare 索赔数据包含 A 部分（住院）、B 部分（门诊就诊）和 D 部分（处方药）的按服务收费受益人的医疗账单记录。我们使用 Medicare D 部分数据来测量伴随的抗抑郁药-阿片类药物使用（关键暴露），并使用 A 部分和 B 部分来确定关键的 ORAE 结局。入院时需要进行 MDS 3.0 评估，在 Medicare 承保的短期住院期间需要定期评估，此后每季度评估一次 [11]。我们使用 MDS 3.0 评估来测量关键临床结局 （疼痛强度、身体机能和抑郁症状） 和重要协变量，例如认知功能、体重指数和长期住院 （>100 天） 居民按需 （PRN） 止痛药的使用。[12] 俄亥俄州立大学的机构审查委员会批准了这项研究。本研究遵循 STROBE 报告指南 （S1 STROBE 检查表）。制定了前瞻性统计分析计划 （S1 Text）。
研究样本
研究样本包括年龄较大的 （≥65 岁） 长期居民，他们在 2011 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日期间已经接受抗抑郁药至少 30 天时开始使用 CYP2D6 代谢阿片类药物。队列条目定义为抗抑郁药和阿片类药物同时使用的第 1 天。开始服用 CYP2D6 代谢的阿片类药物定义为在队列进入前 180 天内（即基线）没有填写此类处方。为了尽量减少疾病状况的混杂，我们将研究样本限制在那些在 1 个月内诊断为慢性疼痛开始阿片类药物治疗的患者，以及美国食品和药物管理局 （FDA） 批准或队列进入前 6 个月内超说明书使用抗抑郁药的情况。居民从队列进入到 1 年随访结束、医疗保险取消注册、死亡、疗养院出院或研究结束（2021 年 12 月 31 日），对居民进行了随访。
为了确保与我们之前研究抗抑郁药启动引发的阿片类药物-抗抑郁药相互作用的研究具有可比性 [8]，我们对本研究使用了相同的纳入和排除标准，该标准检查了 CYP2D6 代谢阿片类药物启动触发的相互作用。具体来说，为了确保完整捕获基线医疗和处方索赔以及 MDS 数据以衡量感兴趣的关键变量，我们要求居民 （1） 在没有 Medicare Advantage 计划的情况下连续注册 Medicare A、B 和 D 部分;（2） 由于 CMS 的预期支付系统政策，在此期间无法获得 Medicare 承保的服务 [13];（3） ≥1 MDS 评估;（4） 连续入住疗养院;（5） 没有癌症诊断或姑息治疗或临终关怀;（6） 在队列进入前 6 个月内没有昏迷或严重认知障碍（定义为认知能力量表评分为 5 或 6）[14]，使用 MDS 评估进行评估。使用最后一个标准是因为昏迷或严重认知障碍居民的临床疼痛和抑郁症状往往未被发现 [15]，并且他们发生 ORAE 的风险很少见。
最终样本用于分析 ORAE 结局，最终样本中随访 ≥1 MDS 评估的子集用于测量临床结局变化。如果居民符合资格标准，则可以在随访结束后重新进入队列。图 1 显示了样品选择的详细信息。S1 和 S2 表中给出了样本选择中考虑的病症和服务的感兴趣药物以及诊断和程序代码。
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图 1. 研究样本的队列纳入流程图。
NH 代表疗养院;CYP，细胞色素 P450;MDS，最小数据集;ORAE，阿片类药物相关不良事件。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004620.g001
主要风险敞口
感兴趣的主要暴露是使用 CYP2D6 抑制剂（与 CYP 中性相比）抗抑郁药与 CYP2D6 代谢的阿片类药物同时使用，这些药物在随访期间重叠至少 1 天。中度或重度抑制 CYP2D6 酶的抗抑郁药（即氟西汀、帕罗西汀、度洛西汀、多塞平和安非他酮）被归类为 CYP2D6 抑制抗抑郁药;否则，作为 CYP 中性抗抑郁药 （S1 表）。抗抑郁药的分类基于多种药物相互作用来源，包括美国 FDA [16]、Micromedex、Lexicomp 和药物相互作用数据库 （DIDB） [17]。对于每种药物，我们根据供应天数和处方日期确定药物使用天数。然后，我们通过确定 CYP2D6 代谢的阿片类药物与抗抑郁药一起使用的连续重叠天数，构建了阿片类药物-抗抑郁药同时使用的情节。在构建阿片类药物-抗抑郁药伴随使用的发作时，我们允许不到 15 天的间隔来解释感兴趣的处方药配药延迟。
不良结局
根据我们之前的研究 [8]，我们研究了三种临床指标——恶化的疼痛强度、身体机能和抑郁状态，所有这些都是从 MDS 3.0 和 4 个 ORAE 指标中获得的——与疼痛相关的住院和急诊就诊、OUD 和 OD，所有这些都是使用医疗保险索赔数据进行评估的（S2 表）。与疼痛相关的住院和急诊就诊被定义为遇到慢性疼痛状况的初步或次要诊断。OUD 和 OD 是从住院或门诊就诊中捕获的，诊断代码为阿片类药物滥用、依赖或中毒 [18]。对于每个结局，我们仅纳入了在 6 个月基线期间没有既往事件的患者，并计算了在单人随访天数内经历新事件的居民的发生率。
在 MDS 3.0 中，疼痛强度是通过居民对过去 5 天内最严重疼痛的回忆来衡量的，该量表基于 10 分制数字评定量表（分数越高表示疼痛越严重）或 4 级分类口头描述量表（无、轻度、中度或重度疼痛）[11]。为了便于分析，将两种疼痛量表的评分合并为四类：无 （0）、轻度 （1-4）、中度 （5-7） 和重度 （8-10） 疼痛 [19,20]。身体机能通过 9 项 （即床移动、转移、在房间内行走、在走廊上行走、在单元上的运动、穿衣、进食、如厕使用和个人卫生） 日常生活中的自我护理活动 （ADL） 来测量，每个项目得分从 0（完全独立）到 4（完全依赖）[21]。ADL 总分范围为 0 到 36，分数越高表示身体机能越差;临界值 ≥19 用于定义中度至重度身体机能。使用患者健康问卷 9 （PHQ-9） 测量抑郁状态，9 个项目中的每一个都从 0（完全没有）到 3（几乎每天）评分。总分范围从 0 到 27，分数越高表示抑郁程度越严重;使用临界值 ≥10 来定义中度至重度抑郁 [22]。
为了分析主要从季度 MDS 3.0 数据中获得的临床结果的关联，我们将患者的随访分为季度间隔。在每个患者季度中，我们通过从基线 MDS 评估中提取的相应基线结果中减去每个患者的疼痛、ADL 和 PHQ-9 评分来计算结果的个体变化。这些症状的连续评分变化包括 >0 分 （恶化） 、 <0 分 （改善） 和 0 分 （无变化）。症状没有变化的患者包括两个临床不同的患者亚组——（1） 从基线到随访保持无到轻度的患者，表明他们的症状得到控制;（2） 从基线到随访保持中度至重度的患者，表明他们的症状不受控制或恶化。因此，与之前的研究类似[8,23]，我们将评分变化>0或等于0）但仍为中度至重度的居民归类为结局恶化，否则归类为结局改善（评分变化<0或评分变化等于0，但仍为无至轻度症状）。
协变量
在队列进入前 6 个月内测量的协变量包括人口统计学特征（年龄、性别、种族和民族、美国地区和接受低收入补贴）、健康状况（体重指数以及烟草、酒精或药物使用障碍的诊断）、可能影响阿片类药物和抗抑郁药治疗的选定临床状况 [24]、合并症总数、 疼痛管理、药物使用和疗养院特征（S3 表）。疼痛管理包括使用药物或非药物疼痛管理、使用 PRN 止痛药、接受慢性疼痛管理程序和治疗、使用处方非阿片类药物以及使用辅助镇痛药。药物使用包括使用其他中枢神经系统药物、使用其他CYP2D6抑制剂[2,16,25]、使用CYP3A4抑制剂[2,16,25]、使用CYP2D6诱导剂[2,16,25]和多药治疗（使用≥5分配的仿制药，不包括阿片类药物和抗抑郁药）。我们考虑了其他 CYP2D6 抑制剂的使用，因为它们可能与抑制 CYP2D6 的抗抑郁药竞争 CYP2D6 酶 [26]，使用 CYP3A4 抑制剂是因为所研究的阿片类药物也至少在一定程度上通过 CYP3A4 酶代谢，这也可能影响与疼痛相关的结局 [2,25]，以及使用 CYP2D6 诱导剂，因为它们会增加 CYP2D6 酶的代谢活性，这也可能导致镇痛不足并影响疼痛相关结局 [2,25]。为了考虑设施层面的潜在聚类效应，我们调整了从 LTCFocus 得出的 5 个疗养院特征 [27]，包括床位总数、盈利状况、连锁成员身份、拥有特殊护理单位和地理位置（大都市、小都市或农村，根据农村-城市连续体代码确定）。我们还考虑了基线临床结局、认知功能、抗抑郁药使用持续时间和队列进入年份。
缺失数据
一小部分 （3.9%） 基线时 MDS 评估协变量数据缺失的居民被排除在临床和不良结局分析之外。对于临床结果分析，在随访期间同时使用阿片类药物-抗抑郁药期间缺少 MDS 评估临床结果 （<1%） 的居民也被排除在外。
统计分析
我们评估了 CYP2D6 抑制抗抑郁药 （研究组） 与 CYP2D6 中性抗抑郁药 （对照组） 使用者之间的基线协变量，同时与 CYP2D6 代谢的阿片类药物一起使用。标准化均数差 （SMD） 高于 0.100 表示协变量不平衡 [28]。然后通过治疗加权的逆概率 （IPTW） 调整组间基线变量的潜在差异，计算为研究组倾向评分的倒数与 1 减去对照组倾向评分的倒数。倾向评分是使用 logistic 回归估计的，该回归将分配到研究组与对照组的概率建模为因变量，基线协变量作为自变量 [29]。每个 IPTW 值在第 1 个和第 99 个百分位数处被截断，以减少异常值对估计值的影响。我们使用 ITPW 是因为它在保留所有研究参与者和报告研究组和对照组之间基线特征平衡方面具有优势 [30]。
对于每个临床结局，我们使用稳健的泊松回归模型 [31] 来估计研究与对照组之间从基线到季度随访评估的恶化结局的调整风险比 （aRR） 及其 95% 置信区间 （CI）。在每个模型中，我们通过 IPTW 和季度时间作为协变量来控制基线变量，并结合一个广义估计方程来解释由于重复临床结果测量而导致的个体内相关性。对于 ORAE 计数结局，我们使用基于 ITPW 存在过度离散 [32] 的泊松或负二项式模型来模拟研究组与对照组之间不良结局的调整后发病率比 （aIRR） 及其 95% CI。随访天数作为抵消变量包含在 ORAE 计数模型中。我们还使用 SAS 宏数据计算了研究组和治疗组的调整后绝对风险，以及每个临床和 ORAE 结局的组间调整后风险差 （RD） [33]。S1 Text 中提供了用于执行结果回归分析的 SAS 代码。
我们进行了敏感性分析以评估估计的稳健性。首先，为了额外考虑研究组和治疗组之间不同的删失和竞争性死亡风险，我们纳入了删失加权的逆概率 （IPCW），使用 logistic 回归估计，其中死亡删失作为因变量，基线协变量作为自变量 [34,35]，以及分析结果模型中的 IPTW。其次，为了了解抗抑郁药类别是否根据它们是否具有额外的镇痛作用（即血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药）或不具有（选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 （SSRIs） 和其他抗抑郁药）来了解关联是否因抗抑郁药类别而异，我们对这两组进行了分层分析。第三，为了了解关联是否因 CYP2D6 代谢的阿片类药物而异，我们按特定的阿片类药物分层。第四，为了尽量减少使用其他 CYP2D6 抑制剂引起的潜在竞争效应，我们将分析限制在基线时未使用其他 CYP2D6 抑制药物的患者。第五，为了解决由于队列重新进入而导致的个体观察中潜在的非独立性，我们纳入了每个研究样本的第一个合格观察。所有分析均使用 SAS 9.4 版 （SAS Institute） 进行。统计学显著性设置为 P < 0.05，所有检验均为双侧。
结果
我们确定了 127,200 名符合条件的 Medicare 疗养院长期居民，他们在已经接受抗抑郁药的同时开始使用 CYP2D6 代谢的阿片类药物（平均 [SD] 年龄，84.4 [8.7] 岁;97,787 [76.9%] 女性），包括 2011 年 1 月至 2021 年 12 月的 137,996 名居民观察（图 1 和表 1）。在这个样本中，我们进一步确定了 108,127 名随访中 ≥1 MDS 3.0 的居民子集（平均 [SD] 年龄，84.0 [8.8] 岁;82,650 [76.4%] 女性），包括 114,664 例患者发作，用于分析临床结果的变化（图 1 和 S4 表）。在 127,200 名符合条件的样本中，7.1% 的居民因 Medicare 取消注册而被审查，11.8% 的居民因疗养院出院而被审查，17.5% 的居民因死亡而被审查。我们观察到因 Medicare 取消注册（7.3% 对 7.2%）和疗养院出院（11.5% 对 11.8%）而审查的居民比例相似，但研究组和对照组因死亡（13.8% 对 17.9%）的比例不同，通过 IPCW 作为敏感性分析进行调整。
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表 1. 疗养院居民同时接受抗抑郁药-阿片类药物使用的总体临床和人口统计学特征，以及 CYP2D6 抑制与 CYP2D6 中性抗抑郁药的对比。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004620.t001
在同时使用抗抑郁药-阿片类药物的 137,996 名居民观察中，23,856 名居民 （17.3%） 在已经接受 CYP2D6 抑制抗抑郁药的同时开始使用 CYP2D6 代谢的阿片类药物（研究组），而 114,140 名居民 （82.7%） 在已经接受 CYP2D6 中性抗抑郁药的同时开始使用 CYP2D6 代谢的阿片类药物（对照组）。基线特性见表 1。IPTW 后，所有测量的基线特征在组间分布均衡，特征的 SMD < 0.100。
临床和 ORAE 结局
对于临床结果，与对照组相比，在随访中，经历任何疼痛恶化的居民的粗略百分比较高（25.5% 对 23.0%），但身体机能恶化的居民粗略百分比较低（63.8% 对 65.4%）和抑郁症状（29.6% 对 29.9%）（表 2）。协变量调整后，与对照组相比，研究组疼痛恶化的风险更高 （aRR， 1.04 [95% CI， 1.02， 1.06];P < 0.001），在 1 年随访期间，疼痛恶化的风险绝对增加 1.1% （95% CI， 0.6%， 1.6%）。相比之下，研究与对照组在身体机能恶化方面没有差异 （aRR， 1.00 [95% CI， 0.99， 1.01];P = 0.49;RD，-0.2% [95% CI，-0.9%，0.5%]）。和抑郁症状 （aRR， 1.01 [95% CI， 0.99， 1.03];P = 0.53;RD，0.2% [95% CI，-0.4%，0.8%]）。暴露和季度时间的交互分析表明，临床结果的关联随时间没有统计学差异（S5 表）。
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表 2. 接受 CYP2D6 代谢阿片类药物与现有 CYP2D6 抑制抗抑郁药（研究组）与 CYP2D6 中性抗抑郁药（对照组）同时使用的居民与临床恶化结果的关联。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004620.t002
对于 ORAE 结果，与对照组相比，与对照组相比，与对照组相比，与疼痛相关的住院 （15.37 对 11.27）、与疼痛相关的 ED 就诊 （8.32 对 6.19）、OUD （7.52 对 5.61） 和 OD （5.84 对 4.38） 的粗发病率 （每 1,000 患者年） 较高（表 3）。协变量调整后，与对照组相比，研究组疼痛相关住院的发生率更高 （aIRR， 1.13 [95% CI， 1.04， 1.22];P = 0.003）和疼痛相关 ED 就诊 （aIRR， 1.17 [95% CI， 1.07， 1.29];P = 0.003）。与对照组相比，研究组疼痛相关住院和急诊就诊发生率的调整后绝对增加为 1.12 例/1,000 患者年 （95% CI，0.39,1.89） 和 0.85 例/1,000 患者年 （95% CI，0.29,1.41）。相反，研究与对照组在 OUD 方面没有观察到差异 （aIRR，1.17 [95% CI，0.84-1.63];P = 0.34;RD，0.83 [95% CI，-0.92,2.58]）和组间 OD （aIRR，1.21 [95% CI，0.93-1.59];P = 0.16;RD，0.80 [95% CI，-0.36,1.95]）。
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表 3. 接受 CYP2D6 代谢阿片类药物与现有 CYP2D6 抑制抗抑郁药（研究组）与 CYP2D6 中性抗抑郁药（对照组）联合使用的居民与阿片类药物相关不良结局的关联。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004620.t003
敏感性和亚组分析结果
按抗抑郁药类别进行分层分析，有或没有额外的镇痛作用，结果与所有临床结局、OUD 和 OD 不良结局的主要分析一致。（表 4）然而，与疼痛相关的住院治疗相关相关性增加 （aIRR， 1.21 [95% CI， 1.11， 1.32];P < 0.001） 和 ED 就诊 （aIRR， 1.26 [95% CI， 1.12， 1.41];P < 0.001） 仅在同时使用 SSRIs 或其他没有额外镇痛作用的 CYP2D6 代谢阿片类药物使用者中观察到。当按特定的 CYP2D6 代谢阿片类药物分层时，我们还观察到居民的临床和 ORAE 结果一致（可待因除外，可能是由于样本量相对较小）（S6 表）。考虑死亡删失的敏感性分析（S7 表），排除了基线时其他 CYP2D6 药物的使用（S8 表），并且仅包括第一个符合条件的居民观察（S9 表）产生的结果与临床和 ORAE 结局的主要分析一致。
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表 4. 抗抑郁药和 CYP2D6 代谢阿片类药物同时使用的未调整和调整关联与临床恶化和阿片类药物相关不良结局的关联，按有与无额外镇痛作用的抗抑郁药治疗类别分层。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004620.t004
讨论
据我们所知，这项使用与其 Medicare 索赔数据相关的 100% 疗养院居民样本的队列研究是首批提供基于人群的数据的研究之一，这些数据说明了在已经接受抗抑郁药的老年 Medicare 疗养院居民中开始使用 CYP2D6 代谢的阿片类药物的安全性。我们发现，在接受 CYP2D6 抑制治疗时开始使用 CYP2D6 代谢阿片类药物的居民 （与接受 CYP2D6 中性） 抗抑郁药的居民疼痛恶化的风险更高，疼痛相关住院和疼痛相关急诊就诊的发生率更高，身体机能、抑郁、OUD 和 OD 没有差异。在敏感性和多个亚组分析中观察到一致的结果。我们观察到疼痛恶化的 RR （4%） 和 RD （1.1%） 幅度较小，而疼痛相关住院的 RR 幅度中等 （RR = 13%;RD = 1.21/1,000 患者年）和 ED 就诊 （RR = 17%;RD = 0.85/1,000 患者年）。这些发现表明，在现有强烈或中度抑制 CYP2D6 酶的抗抑郁药上开始使用 CYP2D6 代谢的阿片类药物与疼痛控制恶化和疼痛相关医疗接触的风险增加有关，尽管它们的 RRs 和 RDs 在随访期间（长达 1 年）似乎是小到中度的老年疗养院居民。
据我们所知，之前只有一项基于人群的研究关注老年疗养院居民，并检查了由开始抗抑郁药触发的阿片类药物-抗抑郁药相互作用（即抗抑郁药触发的相互作用）的安全性 [8]。与之前的研究一致，本研究检查了由 CYP2D6 代谢的阿片类药物启动触发的相互作用（即阿片类药物触发的相互作用），观察到 CYP2D6 抑制（与 CYP2D6 中性相比）抗抑郁药与 CYP2D6 代谢阿片类药物同时使用的居民疼痛恶化、疼痛相关住院和疼痛相关急诊就诊的风险增加。疼痛加重的发现与先前在单一临床情况下对抑郁患者或手术患者进行的其他研究结果相呼应[4,5]，以及临床试验的结果[6,7]。虽然这些不良结局的关联方向相似，但这些关联的程度似乎不同，对疼痛恶化的相对和绝对影响较小（RR = 1.04 对 1.13;RD = 1.1% 对 3.9%），疼痛相关住院（IRR = 1.13 对 1.37;RD = 1.12 对 3.96/1,000 患者年）和疼痛相关急诊就诊（IRR = 1.17 对 1.49;RD = 0.85 vs 3.02/1,000 患者年）与阿片类药物触发的相互作用与抗抑郁药触发的相互作用相关 [8]。关联幅度的差异支持我们的假设，即与阿片类药物-抗抑郁药相互作用相关的对不良结果的影响程度因药物开始的顺序而异。
然而，与之前的研究相比，本研究没有观察到 OUD 的显着关联，该研究调查了老年疗养院居民开始使用抗抑郁药引发的阿片类药物-抗抑郁药相互作用 [8]。先前和现在研究之间的差异可能是由阿片类药物或抗抑郁药使用顺序的差异来解释的。之前的研究侧重于 CYP2D6 代谢阿片类药物的现有使用者，他们可能在基线时产生了阿片类药物依赖。在现有的 CYP2D6 代谢的阿片类药物上开始使用抑制 CYP2D6 的抗抑郁药会降低阿片类药物的镇痛作用，导致越来越多地使用阿片类药物来缓解疼痛或无法减少阿片类药物的使用，这些症状被认为是 OUD 的诊断 [36]。相反，本研究的重点是基线时尚未接受阿片类药物的现有抗抑郁药使用者。鉴于这组患者没有阿片类药物依赖的风险，在现有的抗抑郁药上开始 CYP2D6 代谢的阿片类药物虽然降低了阿片类药物的镇痛作用，但与 OUD 无关。与之前的研究一致 [8]，本研究发现老年疗养院成年人的身体机能、抑郁症状和 OD 没有关联，这表明无论药物开始的顺序如何，这些患者的预后可能不会立即受到伴随抗抑郁药-阿片类药物使用的影响。研究组和对照组之间未观察到 OD 差异，这与临床前 [37,38] 和药代动力学模型研究 [39,40] 一致，表明单独使用 CYP2D6 抑制剂与羟考酮和羟吗啡酮浓度增加无关，羟考酮和羟吗啡酮浓度增加是 OD 的主要潜在原因。
本研究为临床医生提供了有关在现有抗抑郁药上开始使用 CYP2D6 代谢阿片类药物的安全性（即阿片类药物触发的相互作用）的参考数据，这些抗抑郁药主要由老年疗养院居民用于治疗他们的共病抑郁症和慢性疼痛。在阿片类药物引发阿片类药物-抗抑郁药相互作用的患者中，同时使用 CYP2D6 代谢的阿片类药物与 CYP2D6 抑制（与 CYPD2D6 中性）抗抑郁药相关的是疼痛恶化的风险增加以及疼痛相关住院和急诊就诊的风险。然而，与抗抑郁药触发相互作用相关的估计值相比，与阿片类药物触发相互作用相关的这些结局的相对和绝对风险似乎为低到中等 [8]。总体而言，我们的研究以及之前的研究 [8] 表明，当临床需要同时使用 CYP2D6 代谢的阿片类药物和抗抑郁药时，选择 CYP2D6 中性抗抑郁药，而不是 CYP2D6 抑制抗抑郁药，可能会降低疼痛恶化和疼痛相关住院和急诊就诊的风险。
局限性
这项研究有局限性。首先，Medicare 处方药事件数据提供了有关已配发但未消费的处方药的信息，并且未涵盖非 Medicare 计划涵盖的自费处方药或药物。例如，2022 年 6% 的 Medicare 受益人是退伍军人 [41]，他们可以通过退伍军人保险计划获得处方 [42]。其次，Medicare 数据没有提供有关个体代谢阿片类药物和抗抑郁药能力的遗传信息，这可能会影响不良结果。缺乏个体遗传信息也使我们无法检查 CYP2D6 基因型各亚组之间阿片类药物-抗抑郁药相互作用对不良结果影响的异质性。尽管如此，本研究在接受抗抑郁药的同时开始使用 CYP2D6 代谢阿片类药物的老年疗养院人群中提供了平均效果。第三，Medicare D 部分数据没有提供有关开具药物的疾病适应症的信息。为了解决这个问题，我们要求符合条件的居民在基线期间诊断为慢性疼痛（用于阿片类药物开始）和 FDA 批准或超适应症使用（用于抗抑郁药治疗）的适应症，以尽量减少适应症的潜在混杂。第四，由于我们依赖于住院医师报告的临床结局和疼痛相关住院和急诊就诊的行政索赔数据，因此可能存在测量偏倚，尽管这种偏倚在研究组和对照组之间可能是无差异的。第五，OUD 的漏诊是可能的，但这也可能是组间无差异的。第六，虽然我们考虑了许多潜在的混杂因素，但我们的结果仍然受到未知或未测量的混杂因素的影响。第七，当患者停止 CYP2D6 代谢的阿片类药物或抗抑郁药时，或者当他们在随访期间从 CYP2D6 抑制转换为 CYP2D6 中性抗抑郁药（反之亦然）时，我们使用意向性治疗分析，而不审查患者，与每个方案分析相比，这可能会产生保守的效果估计。最后，我们的结果只能推广到老年疗养院的长期居民。
Conclusions
在这项针对接受抗抑郁药的老年疗养院居民的队列研究中，同时使用 CYP2D6 抑制（与 CYP 中性）抗抑郁药与新处方的 CYP2D6 代谢阿片类药物相关与疼痛恶化的风险增加以及因疼痛而去医院和急诊就诊的风险相关，尽管这些结果的相对和绝对风险为中度。未发现与身体机能、抑郁症状、 OUD 和 OD 相关。该研究结果与之前的研究一致 [8]，表明临床医生应意识到同时使用 CYP2D6 代谢阿片类药物和抗抑郁药的患者，尤其是那些使用 CYP2D6 抑制抗抑郁药的患者，可能会因疼痛而恶化以及因疼痛而去医院和急诊就诊。鉴于数据的局限性和观察性研究的性质，在解释我们的发现时需要谨慎，这容易受到无法测量的混杂因素的影响。
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加强流行病学观察性研究 （STROBE） 清单的报告。
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S3 表。 研究协变量、定义以及测量源和窗口。
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S4 表。 符合条件的患者至少有 1 次 MDS 3.0 随访并接受 CYP2D6 阿片类药物与 CYP2D6 抑制与 CYP2D6 中性抗抑郁药的临床和人口学特征。
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S5 表。
从基线到随访，同时使用 CYP2D6 代谢的阿片类药物和抗抑郁药与临床恶化结果的季度关联。
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S6 表。 同时使用 CYP2D6 代谢的阿片类药物和抗抑郁药与临床恶化和阿片类药物相关不良结局的未调整和调整关联，按特定 CYP2D6 代谢的阿片类药物分层。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004620.s008
（DOCX）
S7 表。 同时使用 CYP2D6 代谢的阿片类药物和抗抑郁药与临床恶化和阿片类药物相关不良结局的关联，通过删失加权的逆概率调整因死亡而删失。
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S8 表。 在基线时纳入未使用其他 CYP2D6 药物的合格居民的敏感性分析。
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S9 表。
仅包括符合条件的居民的第一次观察的敏感性分析。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004620.s011
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