厦门免费医学论文发表-热带厄瓜多尔儿童期肠道寄生虫感染和多寄生虫感染的流行病学及其对生长和血红蛋白水平的影响：使用分子检测方法的纵向研究
罗杰利奥·梅加，伊琳娜·奇斯·斯特尔，玛莎·奇科，艾琳·瓜达卢佩，安德烈亚·阿雷瓦洛-科尔特斯，安德里亚·洛佩兹，
抽象
背景
关于肠道寄生虫感染 （IPI） 及其健康影响的纵向流行病学研究很少。我们使用分子方法进行寄生虫检测，研究了儿童期 IPI 和多寄生虫的流行病学和决定因素，并分析了它们对生长和血红蛋白水平的影响。
方法
来自厄瓜多尔出生队列的 401 名儿童的随机样本，随访至 8 岁。通过问卷调查收集有关环境和社会人口学特征的数据。收集粪便样本，并在 7 个月和 13 个月以及 2 、 3 、 5 和 8 年测量体重、身高和血红蛋白水平。使用多平行定量聚合酶链反应分析粪便样本是否存在土壤传播的蠕虫 （STH）（蛔虫、鞭虫、钩虫属、美洲蛔虫和粪类圆线虫）和原生动物（蓝氏贾第鞭毛虫、溶组织内阿米巴和隐孢子虫）spp.）寄生虫。使用应用于纵向二元或连续结局的广义估计方程来估计危险因素与感染之间以及感染与营养结局之间的关联。
结果
在随访期间，在 91.3% 的队列中观察到 IPI，峰值比例在 3 至 8 年之间，而多寄生虫增加更缓慢（8 年时为 32.5%）。与多寄生虫显著相关的因素包括较低的出生顺序、日托、非裔厄瓜多尔种族、城市居住、较低的家庭收入和母体 STH 感染。随访期间的 IPI 与较低的血红蛋白 （差异 = -0.102,95% CI -0.192 - -0.013，P = 0.025）、年龄别身高 （差异 = -0.126,95% CI -0.233 - -0.019，P = 0.021） 和年龄别体重 （差异，-0.129,95% CI -0.257 - -0.022，P = 0.018） z 评分相关。多重寄生对生长的负面影响最强（年龄别身高，-0.289,95% CI -0.441- -0.137，P < 0.001;年龄别体重，-0.228,95% CI -0.379 - -0.077，P = 0.003），一些证据表明寄生虫种类数量越多，影响更大。
结论
IPI 感染和多寄生虫中毒在厄瓜多尔队列的早期儿童时期很常见。IPI 与体重、身高和血红蛋白轨迹的减少有关，而多寄生虫儿童的生长缺陷最大。我们的数据强调了儿童期多寄生虫在流行环境中对健康的不利影响，以及需要综合控制和预防计划以消除相关的发病率。
作者总结
肠道寄生虫感染 （IPI） 和与多种寄生虫物种的混合感染（多寄生虫）被认为会导致低收入和中等收入国家 （LMIC） 的幼儿患上重大疾病，到 2030 年消除学龄前儿童因 IPI 引起的死亡率和发病率已被世卫组织列为优先事项。我们在厄瓜多尔沿海农村地区跟踪了出生队列至 8 岁儿童的随机样本，以使用高灵敏度分子方法进行寄生虫检测，以获得 IPI。几乎所有儿童在随访期间都获得了 IPI，大约一半在 8 岁时患有多重寄生虫。多寄生虫风险与边缘化指标（非裔厄瓜多尔种族和城郊居住地）、家庭贫困（家庭收入低）、暴露于家庭内部（出生顺序较低）和家庭外部（日托出勤率）的其他儿童以及家庭成员中的寄生虫感染有关。儿童期 IPI 与生长缓慢（身高和体重）和血红蛋白水平降低有关，而多寄生虫儿童的生长缺陷最大。仍然需要实施综合控制策略，包括获得清洁水和改善卫生设施、健康教育和预防性化疗，这些策略可以针对整个社区以减少感染宿主。使用具有驱虫和抗原生动物作用的广谱药物（例如硝唑尼特）进行预防性化疗，即使仅针对学龄前和学龄儿童以及育龄妇女，也可以改善生活在流行环境中的边缘化人群的童年期生长。
数字
Fig 4Table 4Fig 1Fig 2Table 1Table 2Table 3Fig 3Fig 4Table 4Fig 1Fig 2Table 1
引文： Mejia R， Chis Ster I， Chico ME， Guadalupe I， Arévalo-Cortés A， Lopez A， et al. （2025） 热带厄瓜多尔肠道寄生虫感染和多寄生虫感染的流行病学及其对儿童期生长和血红蛋白水平的影响：一项使用分子检测方法的纵向研究。PLoS Negl Trop Dis 19（6）： e0013004. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004
编辑 器： Paul R. Torgerson，瑞士苏黎世大学
收到： 2025 年 3 月 21 日;接受： 2025 年 5 月 26 日;发表： 6月 16， 2025
版权所有： © 2025 Mejia et al.这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 所有相关数据都在论文及其支持信息文件中。
资金： 本研究的部分资金由英国伦敦的 Wellcome Trust （WT 088862/Z/09/Z） 提供;贝勒医学院全球化中心试点项目和早期职业 Thrasher 研究基金奖 （#12011）;和厄瓜多尔国际大学，厄瓜多尔基多（Grant No.UIDE-EDM01-2015）。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
利益争夺： 作者已声明不存在相互竞争的利益。
介绍
肠道寄生虫感染 （IPI） 包括土壤传播的蠕虫（蛔虫、鞭虫和钩虫 [美洲钩虫和十二指肠钩虫]和原生动物（主要是蓝氏贾第鞭毛虫、溶组织内阿米巴和隐孢子虫属），在世界范围内分布，在许多低收入和中等收入国家 （LMIC） 构成了重大公共卫生挑战，尤其是那些属于热带和亚热带气候[1,2]。IPI 通过卫生设施和饮用水不足地区的受污染土壤、水和食物传播 [3]。这些寄生虫感染与受影响人群的营养不良、贫血、认知和身体发育受损以及生产力下降有关 [4]。儿童和边缘化社区特别容易受到感染，使贫困和疾病的循环永久化 [2]。
据估计，2019 年肠道寄生虫感染感染了近 20 亿人 [5]。据估计，约有 10 亿人感染了 STH 寄生虫，导致 190 万 DALY [6]，多达 3 亿人患有严重疾病 [7]。通常观察到 1 种以上的寄生虫并发感染 [8,9]，并且患有这些多寄生虫感染的个体往往携带更严重的感染 [10,11]。即使是低强度的多寄生虫感染也可能导致有临床意义的并发症[12,13]。
WHO 已优先考虑到 2030 年消除学龄前儿童中与 IPI 相关的死亡率和发病率 [14]。尽管厄瓜多尔政府已努力通过大规模药物管理（mass drug administration， MDA）项目来对抗STH，但疾病负担仍然很高，特别是在农村边缘化社区[15,16]，并且没有控制地方性肠道原生动物病原体的项目。更好地了解厄瓜多尔 IPI 和多寄生虫的流行病学对于设计更具针对性的控制策略以及评估当前控制工作的影响非常重要。更灵敏的分子方法，如定量PCR（一种先前已在此类环境和其他环境中得到验证的平台[9,17]，为改善寄生虫检测并评估这些感染对儿童生长和营养的影响提供了有用的工具。
拉丁美洲很少有关于 IPI 和多寄生虫流行病学的研究使用高灵敏度分子方法进行检测来考虑 STH 和原生动物病原体的感染，并评估 IPI 和多寄生虫对儿童早期生长和贫血的潜在影响。在本研究中，我们使用分子方法分析了从出生队列的子样本中纵向收集的粪便样本，以检测 IPI，以更好地了解他们在生命前 8 年在这种情况下的流行病学和风险因素，并评估它们对生长和营养的影响。
方法
道德声明
该研究方案得到了佩德罗·维森特·马尔多纳多医院（2005 年）、圣弗朗西斯科·德·基多大学（2010 年）和贝勒医学院 H-33219（2013 年）的伦理委员会的批准。从孩子的母亲那里获得了收集粪便样本和数据的知情书面同意。根据厄瓜多尔公共卫生部的推荐，土壤传播的蠕虫感染粪便阳性的个体在 2 岁或以上接受单剂阿苯达唑治疗，如果年龄在 <2 岁，则接受双羟萘酸噻嘧啶治疗 [18]。对新鲜粪便样本中有症状的溶组织埃布菌或蓝氏链孢子儿童提供抗原生动物治疗 （甲硝唑或替硝唑）。
研究区域和人口
ECUAVIDA 队列研究的研究目标、设计、随访、样本和数据收集的详细方法详见其他专题 [19]。简而言之，ECUAVIDA 队列是一个基于人群的出生队列，由 2,404 名新生儿组成，他们的家庭居住在埃斯梅拉达斯省奎宁代农村地区，并在 2005 年 11 月至 2009 年 12 月期间在奎宁代镇的阿尔贝托·布波尼神父医院出生时招募。这个基于人群的队列旨在研究早期感染对儿童过敏和过敏性疾病发展的影响。目前的分析侧重于 401 名儿童的随机样本，并在 13 个月大时收集粪便样本。奎宁代的严格地区主要是农业，主要经济活动与非洲棕榈油和可可的种植有关。气候为潮湿的热带气候，气温通常在 23-32 之间oC 年降雨量约为 2000-3000 毫米。纳入队列的标准是健康的婴儿、收集母体粪便样本以及计划在该地区居住至少 3 年。
研究设计和样本采集
对儿童从出生到 8 岁进行随访，在 3 、 7 和 13 个月以及 2 、 3 、 5 和 8 岁时收集数据和粪便样本。随访是通过预定的 HPAB 专门诊所就诊或家访来完成的。在初次家访时，研究团队中一名训练有素的成员向孩子的母亲发送了一份问卷，以收集有关潜在危险因素的数据 [19]。当孩子 7 个月和 13 个月以及 2 、 3 、 5 和 8 岁时重复母体问卷调查。
人体测量和营养测量
如前所述进行人体测量 [20]。简而言之，首先在出生至 2 周龄之间进行体重和身高测量，然后在 7、13、24、36、60 和 96 个月时的门诊和家访期间定期重复。在每次观察时，长度/身高 （cm） 和体重 （kg） 由研究团队的训练有素的成员一式两份测量。在便携式电子天平（德国 Seca）上，不穿衣服或穿轻便内衣对儿童进行称重，精确到 100 克以内。使用木制婴儿计/测距仪进行长度/身高测量，测量范围在 0.1 cm 以内。使用 WHO 生长标准计算每个观察时间的年龄别体重 （WAZ） 、年龄别身高 （HAZ） 和年龄别体重指数 （BAZ） 的 Z 评分 [21]。血红蛋白水平 （g/dL） 来自使用标准实验室程序离心毛细血管血后获得的血细胞比容。贫血定义为低于 11 g/dL。
粪便检查
从队列儿童出生前后的家庭成员那里收集粪便样本。使用四种显微技术检测样本，以检测和/或量化 STH 卵和幼虫，包括直接盐水湿涂片、福尔莫醇醚浓缩、改良 Kato-Katz 和碳粪培养 [22]。使用粪便量充足的所有 4 种显微镜方法检查所有粪便样本。STH 阳性样本定义为存在来自上述任何检测方法的至少一个卵或幼虫。
肠道寄生虫感染的分子分析
将等分试样的粪便保存在 -30°C 的 90% 乙醇中用于分子分析。使用 FastDNA SPIN 试剂盒处理样品 土壤 （MP Biomedicals， Santa Ana， California， USA）。通过多平行定量实时聚合酶链反应 （qPCR） 分析粪便 DNA，以检测蛔虫、鞭虫、钩状瘤属、美洲蛔虫、粪类圆线虫、贾第鞭毛虫、溶组织内阿米巴和隐孢子虫属 [9]].所有反应一式两份，总体积为 7 μL，含有 3.5 μL TaqMan 快速混合物（Applied Biosystems，Waltham，MA）、2 μL 模板 DNA 和 1.5 μL 引物（终浓度为 900 nM）和 FAM 标记的小沟结合物探针（终浓度为 250 nM）。所有提取包括阳性对照（稀释的质粒标准品）、阴性对照（无模板）和 1 μl 浓度为 100 pg/μl 的内部扩增对照 （IAC） 质粒，包含独特的 198 bp 序列，并使用 PCR 引物和探针序列通过 qPCR 检测，如 [23]。与以前一样，在循环阈值 （Ct） 低于 38 的一致重复样本上考虑阳性 qPCR [9]。
统计分析
考虑的潜在风险因素包括个体（对于参与者儿童 - 性别、年龄、分娩、出生顺序、母乳喂养持续时间、出生后前 3 年的日托护理和驱虫治疗）、母亲（年龄、教育状况和种族）和家庭（社会经济地位、居住地区、过度拥挤、月收入、建筑材料、物质商品 [冰箱、电视、收音机和 HiFi]， 家庭成员的浴室类型、宠物、农业活动和 STH 感染）。如前所述，通过对分类数据使用主成分分析，将社会经济变量组合起来，以创建社会经济地位 （SES） 指数 [22]。从 3 个月到 8 岁，是否存在任何 IPI、任何 STH 和任何肠道原生动物感染定义了主要的纵向二元结局。如前所述，定期进行粪便样本采集，但时间会有所不同，但出于分析目的，通常认为这些样本为 7、13、24、36、60 和 96 月龄。所有粪便样本均使用 qPCR 进行分析，而不管显微镜检查结果如何，并且本分析仅使用 qPCR 分析结果。我们使用广义估计方程模型 （GEE） 拟合群体平均模型 [24]，以了解年龄、儿童期、父母和家庭特征以及家庭 STH 感染（任何成员、父母和兄弟姐妹）对儿童期获得 IPI（或任何 STH 或任何原生动物）的年龄依赖性风险的影响。还考虑了二元随机效应模型[24,25]。我们使用了非结构化相关结构的假设 [24–26]，为了简单起见，鉴于我们的问题是在种群水平上解决的，我们只提出了和评论了种群平均估计值。通过比值比 （OR） 及其相应的 95% 置信区间 （CIs） 来衡量关联及其不确定性。从这些纵向模型得出的 OR 估计了潜在解释变量与寄生虫感染结果的年龄依赖性风险之间的关联。最低限度调整的模型（对于年龄及其非线性，由较高功效的项反映）调查了每个因素对 IPI 结果的唯一关联。随后，在最小调整模型中使用P<0.1的变量和GEE独立模型标准（QIC）下的最小相关准似然值[26,27]构建多变量模型。然后使用完整数据样本的最终最简洁的模型拟合回尽可能多的观测值的原始数据。由于纵向队列在随访时容易出现失访，因此我们分析了 IPI 缺失数据的模式并进行了敏感性分析。GEE 估计基于缺失完全随机的假设 [26,28]。基于最大似然估计的随机效应也适合于随机缺失假设 [26,28]，并且在 OR 或其标准误差方面往往不会产生非常不同的估计 [26,27]。根据原始数据显示对任何 IPI、任何 STH 和任何肠道原生动物感染的年龄依赖性风险的预测。所有估计值都经过年龄调整，并考虑了结局的层次结构。我们使用 longitudinal 面板数据分析 [26]，探讨任何 IPI、多寄生虫、任何 STH 和任何肠道原生动物感染对儿童期生长参数（使用 WAZ 和 HAZ 的 z 评分作为连续纵向结果）、营养（血红蛋白 [连续] 和贫血 [二元] 和嗜酸性粒细胞增多症（二元，定义为 >= 500 个细胞/μL）的纵向影响。假设时变协变量在面板时间跨度内保持不变。GEE 和混合模型估计产生了类似的结果。根据年龄绘制总体 z 分数和显示最显着差异的变量的预测。通过 P<0.05 推断统计学显着性。所有统计分析均使用 Stata 版本 17（StataCorp，College Station，TX，2021 年）完成。
结果
样品分析
我们分析了从 401 名 3 个月至 8 岁儿童（3 [211]、7 [267]、13 [400]、24 [274]、36 [218]、60 [321] 和 96 [314] 个月）中定期收集的 2,005 份粪便样本。每名儿童分析的粪便样本中位数为 4 （Q1-Q3， 3-5）。
IPI 和多寄生虫的年龄依赖性风险
在生命的前 8 年中收集的每种寄生虫阳性的样本比例显示在图 1A 中，图 1A 显示了 STH 和图 1B 中肠道原生动物。在随访期间，91.3% 的儿童至少感染过一次任何 IPI，任何 STH 和任何原生动物的等效频率分别为 51.6% 和 87.3%（S1 表）。不同寄生虫的峰值风险和峰值年龄为：蛾（8 年时 16.9%）、镂髅（8 年时 24.5%）、钩状瘤属（8 年时 4.5%）、美洲猪笼草（3 年时 0.9%）、粪类链球菌（3 年时 5.1%）、蓝氏隐孢子虫（8 年时 65.6%）、隐孢子虫属（2 年时 5.9%）和溶组织球曲球菌（8 岁时为 7.4%）。任何 IPI、任何 STH 感染和任何原生动物感染的年龄依赖性风险如图 2A-2C 所示。在出生后的前 2 年快速获得感染的 3 种结局中观察到类似的模式，之后感染风险达到平台期，5 年时略有下降。8 岁时，任何 STH、任何原生动物和任何 IPI 的峰值风险分别为 34.4%、68.0% 和 69.5%。图 2D 显示了感染多种寄生虫 （>=2 个不同） 物种的年龄依赖性风险，并表明随着年龄的增长，多重寄生虫感染的获得速度更慢，到 8 年达到 32.5%。
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图 1. 出生队列中 401 名儿童 7 个月至 8 岁土壤传播的蠕虫 （STH） （A） 和原生动物 （B） 寄生虫阳性样本的年龄依赖性比例。
STH 为 Ascaris lumbricoides、Trichuris trichiura、Ancylostoma spp.、Necator americanus 和 Strongyloides stercoralis。原生动物寄生虫是 Giardia lamblia、Cryptosporidium spp. 和 Entamoeba histolytica。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.g001
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图 2. 年龄依赖性预测了出生队列中 401 名儿童 7 个月至 8 岁感染肠道寄生虫的风险。
A – 任何肠道寄生虫（寄生虫）感染。B- 任何土壤传播的蠕虫 （STH） 寄生虫。C – 任何肠道原生动物 （Protozoa） 寄生虫。D – 多寄生。根据原始数据显示估计曲线和 95% 置信区间（虚线）。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.g002
与 IPI 和多重寄生虫的年龄依赖性风险相关的因素
图 2 显示了纵向模型预测的任何 IPI、STH 和肠道原生动物感染的年龄依赖性风险与观察到的比例。预测接近观察值 – 观察值包含在预测的 95% 置信区间中，但 7 个月时的任何 STH 和 IPI 除外。S1 表中提供了任何 IPI、任何 STH 和任何原生动物感染的个体、父母和家庭特征分布的描述性统计数据。表 1 显示了这些因素与儿童期任何 IPI 的平均风险之间的年龄调整和多变量关联。任何 STH 或任何原生动物感染的年龄调整关联和多变量关联分别显示在 S2 和 S3 表中。在多变量分析中，与儿童期 IPI 风险较高显著相关的因素包括出生顺序较低 （≥5th与 1圣-2ND）、母系非裔厄瓜多尔人种和母体 STH 感染。在多变量模型（S1 和 S2 表）中，不同模式的危险因素与任何 STH 和任何原生动物感染相关：任何 STH 与母系非裔厄瓜多尔种族、家庭过度拥挤和农业暴露有关，而任何原生动物与出生顺序、日托和城市居住较低有关。两种结局均与剖宫产分娩和孕产妇 STH 感染呈正相关。在各自的多变量模型中，以任何原生动物和任何 STH 作为结局的模型调整了任何 STH 或任何原生动物，显示出与相应暴露的显著相关性（任何 STH 对任何原生动物的影响，调整 OR 2.39,95% CI 1.80-3.17，P<0.001）;任何原生动物对任何 STH 的影响，调整后 OR 2.65,95% CI 1.88-3.75，P<0.001）。我们检查了与分层为顺序多变量结果（即 0、1、2 和 ≥3 IPI）的多寄生虫相关的因素。年龄调整和多变量分析如表 2 所示。在这些模型中，单个 OR 表示 3 与 0-2、2-3 与 0-1 以及 3-1 与 0 IPI 的所有比较。在多变量分析中，与同一个体 IPI 数量增加显著相关的因素在出生顺序中较低 （>=5th vs. 1st-2nd）、日托、母体非裔厄瓜多尔人种、城市居住、家庭收入较低和母体 STH 感染。在多变量模型中，任何原生动物感染都与任何 STH 感染（作为结局）密切相关 （调整 OR 2.65,95% CI 1.88-3.75，P<0.001），反之亦然 （调整 OR 2.39,95% CI 1.80-3.17，P<0.001）。
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表 1. 年龄调整和多变量估计儿童、母亲和家庭因素与 7 个月至 8 岁任何肠道寄生虫感染的相关性。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.t001
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表 2. 儿童、母亲和家庭因素与多寄生虫的关联年龄调整和多变量估计，多寄生虫定义为 7 个月至 8 岁的顺序纵向结果（0、1 和 ≥2 感染）。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.t002
IPI 和多寄生虫感染对儿童生长轨迹的影响
表 3 和 S4 分别显示了任何 IPI、任何 STH 和任何原生动物感染与生长轨迹之间的年龄调整和多变量关联。在多变量分析中，与未感染组相比，感染任何 IPI 或任何 STH 的儿童组在出生后的前 8 年内的年龄别身高 （HAZ） 和年龄别体重 （WAZ） z 核心轨迹显着降低（图 3A、3B、4A 和 4B）。 对于任何原生动物感染，对 HAZ 都有显着影响（图 3C），而对 WAZ 的影响是临界显着的（图 4C）。同样，多寄生虫儿童组 （>=2 感染 vs. 0 感染） 的 HAZ 和 WAZ 轨迹显著降低，有证据表明寄生虫种类越多，HAZ 和 WAZ 的减少幅度更大（图 3D 和 4D），尤其是 HAZ。队列中存在显着的发育迟缓率（HAZ z 评分 <=-2）在 24 个月大时达到 15.2%（S1A 图）- 有一些证据表明 STH 感染（S1C 图）或多寄生虫（S1D 图）的儿童发育迟缓增加，尽管这些没有统计学意义。用于估计对 WAZ 和 HAZ 影响的寄生虫数据缺失值的敏感性分析显示模型之间的效果非常相似。
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表 3. 任何寄生虫感染 （IPI）、任何土壤传播的蠕虫感染 （STH） 或任何原生动物感染与纵向年龄别体重和年龄别身高 z 评分的多变量关联。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.t003
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图 3. 肠道寄生虫感染对儿童期至 8 岁年龄别身高 z 评分轨迹的影响。
A – 任何肠道寄生虫（寄生虫）感染。B- 任何土壤传播的蠕虫 （STH） 寄生虫。C – 任何肠道原生动物 （Protozoa） 寄生虫。D – 多寄生。Y 轴显示 z 分数。中断曲线表示 95% 置信区间。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.g003
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图 4. 肠道寄生虫感染对儿童期至 8 岁年龄别体重 z 评分轨迹的影响。
A – 任何肠道寄生虫（寄生虫）感染。B- 任何土壤传播的蠕虫 （STH） 寄生虫。C – 任何肠道原生动物 （Protozoa） 寄生虫。D – 多寄生。Y 轴显示 z 分数。中断曲线表示 95% 置信区间。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.g004
IPI 和多寄生虫感染对儿童贫血和血红蛋白水平的影响
表 4 和 S5 中分别显示了任何 IPI、任何 STH 和任何原生动物感染与贫血或血红蛋白水平之间的年龄调整和多变量关联。在多变量分析中，我们没有观察到寄生虫感染对贫血风险的显着影响。然而，任何 IPI 都与随访期间血红蛋白显着降低相关（S2A 图）。当我们将既往感染视为当前血红蛋白水平的潜在决定因素时，任何 STH 都与血红蛋白轨迹减少显着相关（表4）。用于估计对血红蛋白影响的寄生虫数据缺失值的敏感性分析显示模型之间的效果非常相似。
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表 4. 任何寄生虫感染 （IPI）、任何土壤传播的蠕虫感染或任何原生动物感染与 7 个月至 8 岁之间贫血（定义为 <11 g/dL）和血红蛋白水平 （g/dL） 的纵向风险的多变量关联。ORs/估计值在与贫血/血红蛋白（当前感染）同时评估或在随访期间的先前观察时间（先前感染）评估时，测量存在/不存在感染之间的调整关联。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.t004
IPI 和多寄生虫感染对儿童嗜酸性粒细胞增多症的影响
S6 和 S7 表中分别显示了任何 IPI、任何原生动物和任何 STH 与嗜酸性粒细胞增多症儿童轨迹之间的年龄调整和多变量关联。在多变量分析中，当前感染任何 IPI （S2A 图）、任何 STH （S2B 图） 和任何原生动物 （S2C 图） 与存在嗜酸性粒细胞增多的轨迹显著相关 （S7 表）。有趣的是，既往感染任何 STH 也与（当前）嗜酸性粒细胞增多显著相关，而没有证据表明既往 IPI 或原生动物有类似影响。
讨论
在本研究中，我们探讨了肠道寄生虫感染和多寄生虫 （或多寄生虫） 的决定因素以及这些感染在儿童时期对生长和营养的影响。为此，我们使用了来自在厄瓜多尔沿海农村地区招募的基于人群的出生队列中的随机儿童样本的数据。我们使用高灵敏度分子方法（多平行定量实时 PCR）来检测肠道寄生虫感染，包括那些以前已被证明在这种情况行的土壤传播的蠕虫和原生动物 [9,16,29]。我们的数据显示，在出生后第一年和逐渐获得多重寄生虫后，STH 和肠道原生动物寄生虫的患病率都很高。IPI 和多寄生虫在生活在较不富裕和感染 STH 的家庭中的非裔厄瓜多尔种族儿童中更为常见，在参加日托的那些人中，所有这些都表明贫困和暴露于受污染环境在确定儿童感染风险方面的作用。儿童 IPI 与出生后前 8 年身高和体重轨迹下降相关，尤其是在患有多重寄生虫的儿童中。我们没有检测到 IPI 对儿童贫血的影响，但确实观察到受感染儿童的血红蛋白水平较低。总体而言，我们的数据显示，在厄瓜多尔沿海流行地区，IPI 和多寄生虫在儿童时期很常见，这些感染与生长轨迹减慢和营养不良有关。
尽管据估计，世界人口的四分之一患有肠道寄生虫[5–7]，并且经常与多种寄生虫有关，但关于多重寄生虫的决定因素及其对儿童生长和营养影响的纵向研究数据有限。在 IPI 中，STH 感染很少致命，但与慢性营养不良导致生长受损和缺铁性贫血有关 [3,30]。慢性营养不良最广泛使用的指标是发育迟缓，这表示线性生长失败，这是由于儿童期无法获得和/或吸收足够数量的特定营养物质所致[31,32]。线性生长主要取决于 6 至 24 月龄之间 [33]，该年龄范围对营养需求和营养供应之间的不匹配影响最大 [34,35]：在这项研究中，平均 HAZ z 评分在 2 岁时最低，受低 HAZ 评分影响最大的群体是患有多重寄生虫的儿童。
IPI 可能影响儿童生长和营养，这可能是由厌食、肠道出血、吸收不良、慢性腹泻和营养竞争引起的 [36–38]。暴露于 IPI 和其他肠道病原体 [39] 可能导致肠道免疫细胞的慢性激活，从而导致环境肠道功能障碍 （EED） [35]。EED的特征是肠黏膜细胞绒毛萎缩、隐窝增生、通透性增加和炎性细胞浸润以及微生物菌群失调[35]。慢性 EED 被认为会导致慢性营养不良，并且与反复感染相结合会导致营养吸收不良，从而导致消瘦、发育迟缓和贫血 [35]。在IPI中，蛙蝉和蓝氏蝈蝈被认为是5岁以下儿童营养不良的重要原因[30,40]，而蝗蝈可能直接影响大肠粘膜出血，从而导致缺铁性贫血[30]。此外，单个寄生虫的多重寄生虫和更高的寄生虫负担可能会增加临床相关营养不良的风险。
既往研究表明，IPI 与发育迟缓的相关性比消瘦更强（即年龄别体重 z 评分 <=2 SD），这反映了慢性寄生虫病长期营养影响的重要性 [40]。同样，在这项研究中，我们观察到 IPI 对 HAZ 的影响大于 WAZ z 评分。先前的一项系统评价估计，IPI 与发育迟缓的几率高出 2.5 倍相关，尤其是 A. lumbricoides、E. histolytica 和 G. lamblia 感染 [40]。关于STH在导致发育迟缓中的作用的证据仍存在争议[41]。当然，个别观察性研究报告称，与脐带蝈和毛滴虫感染相关的线性生长减少[42,43]，特别是中度至重度感染负担[14,44,45]或两种寄生虫的混合感染[46]，但未测量的因果因素可能会造成混淆，这仍然是一个问题。最近一项针对随机试验和观察性研究的系统评价未提供强有力的证据证明接受驱虫药治疗的儿童生长得到改善[41]。然而，系统评价[41,47]的研究结果受到了批评，因为所研究的年龄组（即，只有2项已发表的针对5岁以下儿童的研究[48,49]）、观察慢性营养影响的随访期相对较短（例如，随访期通常为1年或更短时间不太可能显示对线性生长的影响），以及治疗感染和未感染儿童的稀释效应。我们的研究不同寻常地不仅涵盖了线性生长的关键期（即 6 至 24 个月），还涵盖了整个幼儿期到学龄期，因此，为 IPI 对线性生长的影响提供了新的证据，尽管相对较小的样本量不允许我们确定寄生虫物种特异性影响。
无症状的蓝氏葡萄球菌感染以前与 5 岁以下儿童线性生长减少有关 [29,50,51]。我们确实观察到 STH 对线性生长缺陷的影响比原生动物感染更强，尽管 STH 和原生动物寄生虫之间的强烈关联使得很难区分独立影响。线性生长和发育迟缓与身体和认知发育迟缓有关[52]，不仅对个人的受教育程度和家庭收入水平降低[53]产生长期影响，而且对社会的国民经济产出减少也有长期影响[52,54]。
我们测量了血红蛋白水平和贫血作为微量营养素缺乏症的指标 - 在本例中为铁缺乏症。我们无法检测 IPI 对儿童贫血的影响，但确实观察到感染儿童的血红蛋白水平较低，但没有证据表明与单寄生相比，多寄生的影响更大。有趣的是，有一些证据表明，既往 STH 而不是原生动物感染可能预测随访过程中的血红蛋白水平。土豆红蛋白可通过肠道表面直接失血（如钩虫和毛滴虫）[3,30]、饮食不足时铁吸收受损（可能是脐曲霉[55]），或通过促进粘膜和全身炎症（许多IPI和STH病原体）来降低血红蛋白水平。针对驱虫药的随机和半随机试验的Meta分析未能显示STH寄生虫对贫血发生率有显著影响[47,56]。然而，在钩虫患病率更高的撒哈拉以南非洲进行的研究显示，钩虫对贫血有影响[56]。在这个出生队列中，钩虫的患病率很低，但我们对 STH 对血红蛋白水平影响的分析可能使我们能够检测到这些寄生虫对宿主发病率的更微妙影响。
许多流行病学研究估计了不同人群中学龄前儿童和学龄儿童的 IPI 患病率。最近一项荟萃分析纳入了 1996 年至 2019 年间在埃塞俄比亚学龄前和学龄儿童中进行的 83 项 IPI 研究，估计患病率为 48%，其中 16% 的感染为多寄生虫感染 [57]。一项meta分析纳入了2000-2018年间巴西儿童IPI患病率的32项研究，估计总体患病率为46%，其中该国最贫穷的北部地区患病率最高（58%），但没有提供多寄生虫感染率的具体数据[58]。与更敏感的分子方法相比，几乎所有这些研究都使用了可能低估患病率的显微检测方法。先前一项研究纳入了厄瓜多尔钦博拉索省和瓜亚斯省农村社区的 3-11 岁儿童，通过显微镜检查估计患病率为 63.2% [59]。在这项纵向研究中，我们检测到 8 岁时 IPI 的最大患病率为 69.5%，其中多寄生虫的年龄率为 32.5%。
既往研究中导致IPI的重要危险因素包括：农村居住、家庭收入低、父母不识字、家庭过度拥挤以及无法获得饮用水和卫生设施[40,59]。在这里，IPI 的风险因素包括出生顺序较低（即有更多的哥哥姐姐）、非裔厄瓜多尔种族（此处表示边缘化人群）以及母亲感染 STH（可能表明家庭内部感染风险）。STH 和原生动物感染的一些危险因素是相同的 （即阴道分娩和母体 STH），而 STH 的其他危险因素 （即非裔厄瓜多尔种族、过度拥挤和农业暴露） 和原生动物感染 （男性、出生顺序较低、日托和城市居住）。在这种情况下，城市住宅通常反映了建在城镇边缘非正规住区的城郊家庭，这些家庭位于城镇日益增长的边缘，获得基本服务的机会有限。卫生与 IPI 风险没有特别相关，可能是因为我们的研究人群代表了依赖公共医疗保健的最贫困人群，这种暴露缺乏异质性。
优点和局限性
对婴儿和学龄前儿童的 IPI 的纵向研究很少，这些群体最容易受到肠道寄生虫的营养影响。我们能够评估这些感染（无论是单独感染还是多寄生虫感染）对生命前 8 年生长和营养指数的影响。此外，我们使用了足够敏感的分子检测方法，以检测婴儿和学龄前儿童中常见的轻度感染[60]。在系统性蠕虫（例如吸虫和丝虫）和原生动物病原体（例如疟疾）——它们本身可能改变儿童生长和营养——基本上不存在的环境中对人群进行研究，使我们能够更清楚地评估肠道多寄生虫对研究结果的影响。收集了各种相关的个人、母亲和家庭因素的数据，包括 IPI 感染风险指标（即，在孩子出生前后家庭成员中存在 STH 感染），使我们能够控制混杂因素，尽管我们不能通过未测量的因素排除残余混杂因素。潜在的未测量混杂因素包括微量营养素补充剂和膳食质量，这两者都可能影响营养结果，但对 IPI 风险的纵向轨迹影响不太明显。该出生队列子样本中发育迟缓的患病率可能太低，无法让我们显示 IPI 或寄生虫亚组对这一结局的显着影响。与 2014 年厄瓜多尔 25.3% 的全国估计相比，发育迟缓率较低 [61] 可能是由于通过与研究诊所的卫生专业人员定期接触，队列成员的健康状况得到改善——好处包括监测营养补充剂摄入量（由公共卫生系统免费提供）和对阳性粪便样本的抗寄生虫治疗。频繁的抗寄生虫治疗将降低 IPI 的患病率和强度，以及我们检测生长影响的能力。至于发育迟缓，贫血的患病率可能太低，无法检测到 IPI 对这一结局的显着影响——钩虫的低患病率是 STH 流行人群贫血的主要原因，将进一步限制贫血风险。我们将 IPI 分为由 STH 和原生动物寄生虫引起的 IPI，但由于数量相对较少，无法探索寄生虫-寄生虫相互作用、特定寄生虫的影响或单个寄生虫感染负担的影响。在这种情况下，主要的 STH 感染是 A. lumbricoides 和 T. trichiura，而主要的原生动物寄生虫是 G. lamblia – 因此，观察到的 STH 和原生动物寄生虫的关联或影响可以主要由这 3 种寄生虫来解释。
结论
我们在厄瓜多尔 IPI 流行地区跟踪了从出生队列到 8 岁的随机样本，并使用多平行定量实时 PCR 监测儿童期 IPI 和多寄生虫的获得，并评估它们对生长和营养结局的影响。儿童期 IPI 和多寄生虫与贫困指标和 STH 家庭风险相关。IPI 与儿童期较低的 HAZ 和 WAZ 以及血红蛋白水平相关。有证据表明，与单寄生或无感染相比，多寄生对生长结局的影响更强。与原生动物感染相比，既往 STH 感染似乎更能预测较低的血红蛋白水平和嗜酸性粒细胞增多症的存在。我们的数据提供了证据，证明在这种热带环境中，IPI 在儿童时期高度流行，并且它们对儿童期生长和营养的不利影响，这些影响在患有多寄生虫感染的儿童中通常更为明显。这项研究有助于填补对 IPI 和 5 岁以下儿童多重寄生虫对健康影响的数据的未满足需求。未来更大规模的研究可以探讨对单个寄生虫物种的生长和营养以及它们之间的相互作用的影响，以及使用具有驱虫和抗原生动物作用的广谱药物（例如硝唑尼特）进行常规抗寄生虫治疗对儿童期生长和营养结果的影响。改进 IPI 高流行群落的绘图，其中可以专注于靶向或社区范围的抗寄生虫治疗，将增强该策略的影响。
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根据儿童、母亲和家庭因素的类别，对 401 名儿童感染任何 STH、任何原生动物和任何寄生虫的频率进行描述性统计。
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S1 表。 根据儿童、母亲和家庭因素的类别，对 401 名儿童感染任何 STH、任何原生动物和任何寄生虫的频率进行描述性统计。
在从未感染时进行总结，以保持观察的独立性。感染频率是指在 7 个月至 8 岁随访期间发现的任何感染。时变变量类别的频数表示出生时记录的数据。特征是孩子出生时或随访过程中的时变 （TV）。STH — 土壤传播的蠕虫感染。Afro- 非裔厄瓜多尔人。驱虫药治疗 — 产妇报告在过去一年中至少接受过一种驱虫药治疗。2008 年，家庭每月收入按收入足以满足 4 人（或 1 个家庭篮子）或 480 美元的收入分类。家庭过度拥挤被定义为每个卧室 3 人或更多人。农业暴露定义为生活在农场或至少每周访问农场。家庭中任何感染 STH 的人都代表了孩子家庭中在队列孩子出生前后收集的阳性粪便样本的任何成员。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.s001
（DOCX）
S2 表。 儿童、母亲和家庭因素与 7 个月至 8 岁任何土壤传播的蠕虫 （STH） 或原生动物寄生虫感染之间的年龄调整关联。
通过使用广义估计方程拟合年龄、年龄 2 和 age3 调整的纵向模型来估计比值比 （ORs） 和 95% 置信区间 （CI）。纵向二元结局定义为随访期间儿童粪便样本中检测到任何 STH 或任何原生动物的存在/不存在。对于未观察到的数据点，模型在完全随机缺失假设下进行拟合。特征是孩子出生时 （birth） 或随访过程中的时变 （TV）。STH — 土壤传播的蠕虫感染。Afro- 非裔厄瓜多尔人。驱虫药治疗 — 产妇报告在过去一年中至少接受过一种驱虫药治疗。2008 年，家庭每月收入按收入足以满足 4 人（或 1 个家庭篮子）或 480 美元的收入分类。家庭过度拥挤被定义为每个卧室 3 人或更多人。农业暴露定义为生活在农场或至少每周访问农场。家庭中任何感染 STH 的人都代表了孩子家庭中在队列孩子出生前后收集的阳性粪便样本的任何成员。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.s002
（DOCX）
S3 表。 儿童、母亲和家庭因素与 7 个月至 8 岁的任何土壤传播蠕虫 （STH） 或原生动物寄生虫感染之间的多变量关联。
通过使用广义估计方程拟合年龄、年龄 2 和 age3 调整的纵向模型来估计比值比 （ORs） 和 95% 置信区间 （CI）。纵向二元结局定义为随访期间儿童粪便样本中检测到任何 STH 或任何原生动物的存在/不存在。对于未观察到的数据点，模型在完全随机缺失假设下进行拟合。特征是孩子出生时 （birth） 或随访过程中的时变 （TV）。STH — 土壤传播的蠕虫感染。Afro- 非裔厄瓜多尔人。家庭过度拥挤被定义为每个卧室 3 人或更多人。农业暴露定义为生活在农场或至少每周访问农场。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.s003
（DOCX）
S4 表。 任何寄生虫感染 （IPI）、任何土壤传播的蠕虫感染 （STH） 或任何原生动物感染的年龄调整关联与纵向年龄别体重和年龄别身高 z 评分 （g/dL）。
分别根据出生时的体重或身长调整估计值。通过使用广义估计方程拟合年龄、年龄 2 、年龄 3 和 age4 调整的纵向模型来估计估计值 （ORs） 和 95% 置信区间 （CI）。对于未观察到的数据点，模型在完全随机缺失假设下进行拟合。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.s004
（DOCX）
S5 表。 任何寄生虫感染 （IPI）、任何土壤传播的蠕虫感染或任何原生动物感染与 7 个月至 8 岁之间贫血和血红蛋白水平 （g/dL） 的纵向风险的年龄调整关联。
估计值显示了当前（与血红蛋白同时测量）和先前（在前一个时间点测量）感染对贫血纵向风险和血红蛋白平均水平的影响。通过使用广义估计方程拟合 age 和 age2 调整的纵向模型来估计估计值 （ORs） 和 95% 置信区间 （CI）。对于未观察到的数据点，模型在完全随机缺失假设下进行拟合。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.s005
（DOCX）
S6 表。 任何寄生虫感染 （IPI）、任何土壤传播的蠕虫感染或任何原生动物感染与 7 个月至 8 岁之间嗜酸性粒细胞增多症纵向风险的年龄调整关联。
估计值显示当前（与嗜酸性粒细胞增多同时测量）和既往（在前一个时间点测量）感染对嗜酸性粒细胞增多纵向风险的影响。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.s006
（DOCX）
S7 表。 任何寄生虫感染 （IPI）、任何土壤传播的蠕虫感染或任何原生动物感染与 7 个月至 8 岁之间嗜酸性粒细胞增多的纵向风险的多变量关联。
估计值显示当前（与嗜酸性粒细胞增多同时测量）和既往（在前一个时间点测量）感染对嗜酸性粒细胞增多纵向风险的影响。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.s007
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S1 图 肠道寄生虫感染对儿童期 8 岁以下发育迟缓儿童比例的影响。
A – 所有儿童。B - 任何土壤传播的蠕虫 （STH） 寄生虫。C – 任何肠道寄生虫（寄生虫）感染。D - 任何肠道原生动物 （Protozoa） 寄生虫。E – 多寄生。Y 轴显示发育迟缓的比例（定义为年龄别身高 z 分数 <=2）。中断曲线表示 95% 置信区间。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.s008
（TIF）
S2 图 肠道寄生虫感染对儿童期至 8 岁期间血红蛋白 （g/dL） 轨迹的影响。
A – 任何肠道寄生虫（寄生虫）感染。B- 任何土壤传播的蠕虫 （STH） 寄生虫。C – 任何肠道原生动物 （Protozoa） 寄生虫。D – 多寄生。Y 轴显示血红蛋白 （g/dL）。中断曲线表示 95% 置信区间。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.s009
（TIF）
S3 图 肠道寄生虫感染对儿童期至 8 岁嗜酸性粒细胞增多症儿童比例的影响。
A – 任何肠道寄生虫（寄生虫）感染。B- 任何土壤传播的蠕虫 （STH） 寄生虫。C – 任何肠道原生动物 （Protozoa） 寄生虫。D – 多寄生。Y 轴显示与嗜酸性粒细胞增多症（定义为 >= 500 个细胞/μL）的比例。中断曲线表示 95% 置信区间。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.s010
（TIF）
S1 数据。 用于分析的原始数据。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0013004.s011
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确认
我们感谢 ECUAVIDA 研究团队的敬业工作以及队列母亲和儿童的热情参与。我们感谢厄瓜多尔公共卫生部和埃斯梅拉达斯省奎宁代“Padre Alberto Buffoni”医院的主任和工作人员的支持。
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