厦门免费医学论文发表-胎儿区域特异性优化生长标准 （FROGS） — 在全国人群中验证的胎儿和出生体重百分位数计算器
娜塔莎·普里查德 ，唐启豪，特蕾莎·麦克唐纳，伊丽莎白·麦卡锡，许丽莎，迈克尔·白求恩，汉娜·戈登，罗克珊·哈斯蒂，艾默生·基南，迈克尔·帕梅泽尔，苏珊·沃克 ，安西娅·林奎斯特
抽象
背景
没有普遍同意的妊娠期产科生长标准。我们旨在设计一种简单新颖的生长标准，其中包含先前研究中确定的关键有益特征。
方法和发现
我们制定了胎儿区域特异性优化生长标准 （FROGS），然后按照国际妇产科联合会 （FIGO） 指南对其进行验证。FROGS 遵循胎儿（基于超声的）Hadlock 曲线的形状。它是特定于区域的;允许调整当地人口中足月出生婴儿的平均出生体重和标准差。它为每个妊娠日提供精确的百分位数（而不是以周为单位四舍五入），并且可以选择针对胎儿性别进行调整。此外，FROGS 为估计的胎儿体重百分位数提供了一个“估计范围”，假设超声测量误差为 10%。开发后，我们在一项回顾性队列研究中验证了 FROGS，将其识别围产期不良结局风险增加的小婴儿的能力与当前使用的四个图表进行比较：（1） 人口出生体重图表（澳大利亚健康与福利研究所，AIHW 图表）;（2） Hadlock 1991 年的胎儿图表;（3） Mikolajczyk 的全球胎儿和出生体重百分位数图;（4） INTERGROWTH-21st 胎儿生长标准。为此，我们通过每张图表确定了归类为小于胎龄儿 （<10 percentile） 的婴儿。然后，我们确定了不重叠的 <第 10 个百分位数的人群，即被一张图表归类为小婴儿，而不是被另一张图表归类为小婴儿。我们比较了非重叠人群之间的死产率和不良围产期结局。除 INTERGROWTH 外，所有图表都将相似比例的婴儿归类为第 10 个百分位数<（10.4% 青蛙、9.3% AIHW、11.1% Hadlock、10.9% 全球、4.4% INTERGROWTH）。在将相似比例分类为 <10 个百分位数的三个图表中，按 FROGS 分类的婴儿发生不良围生儿结局的风险最高。仅被青蛙归类为<第10个百分位数的婴儿，与仅被AIHW（RR 13.1,95%CI 6.5-26.5）、仅被Hadlock（RR 2.1,95%CI 1.28-3.56）或仅被全球图表（RR 1.54,95%CI 1.00-2.37）归类为<第10个百分位数的婴儿相比，死产的相对危险度（RR 1.54,95%CI 1.00-2.37）显著增加。FROGS 图表在识别与小于胎龄儿相关的其他不良围产期结局风险的婴儿方面优于这三个图表，例如新生儿重症监护入院、5 分钟 Apgar 评分 <7 分和疑似胎儿损害的手术（器械）阴道分娩。被 INTERGROWTH 归类为小于胎龄儿的婴儿队列在大小和风险上更接近被 FROGS 归类为 <第 3 个百分位数的队列（3.4% 的婴儿<第 3 个）。这项研究的局限性在于它回顾性地评估了出生体重，这可能对估计胎儿体重的前瞻性评估有不同的意义。
结论
与目前使用的图表相比，胎儿区域特异性优化生长标准在识别死产和其他严重围产期结局风险增加的小婴儿方面优于现有图表，这些图表将相似比例的婴儿归类为小于胎龄儿。FROGS centtile 算法简单透明。它有可能适应其他当地人群，或应用于全球的临床和研究环境。
作者总结
为什么要进行这项研究？
生长百分位数曲线用于产科，以识别有并发症风险的小（特别是<10 个百分位数）或大胎儿。
然而，最佳生长标准仍然存在激烈争论，目前使用中有许多不同的生长百分曲线。
研究人员做了什么，发现了什么？
我们设计并发布了 FROGS 算法，这是一种基于超声的生长曲线，可以根据任何给定人群的平均出生体重和标准差进行调整，为每个妊娠日提供准确的百分位数，并且可以选择针对胎儿性别进行调整。先前的研究已经确定，结合这些特征最能识别有并发症风险的小婴儿。
我们将 FROGS 与其他四种常用的生长标准（Hadlock，全球胎儿和出生体重百分位数、澳大利亚人口图表和 INTERGROWTH 国际图表）进行了比较。
我们发现 FROGS 将婴儿<第 10 个百分位数的比例归类为 Hadlock、全球胎儿和出生体重百分位数图表以及澳大利亚人口图表。当比较不重叠的人群（一张图表认为婴儿较小，而另一个图表认为婴儿较小）时，FROGS 在识别有死产风险和其他不良结局的婴儿（包括小于胎龄儿、NICU 收治、低 Apgar 评分和手术分娩（剖宫产或器械分娩）方面优于这些图表疑似胎儿损害。
INTERGROWTH 仅对 4.4% 的 10 百分以下婴儿进行分类。被 INTERGROWTH 归类为第 10 个百分位数以下的婴儿队列在大小和风险上更接近被 FROGS 归类为第 3 个百分位数以下的队列（3.4% 的婴儿）。
这些发现意味着什么？
与目前使用的将相似比例的婴儿分类为 <10 个百分位数的图表相比，FROGS 可以更好地识别死产或其他严重并发症风险增加的小婴儿。
FROGS 算法可以适应其他本地人群或应用于全球研究环境。
如果将 FROGS 应用于妊娠期超声测量的估计胎儿体重，而不是产后已知的出生体重，则本研究的结果可能会有所不同。
数字
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引文： Pritchard NL， Tong S， MacDonald T， McCarthy E， Hui L， Bethune M， et al. （2025） 胎儿区域特异性优化生长标准 （FROGS）——在全国人群中验证的胎儿和出生体重百分位数计算器。公共科学图书馆医学 22（6）： e1004634 号。 https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004634
学术编辑： Jenny E. Myers，英国及北爱尔兰联合王国曼彻斯特大学
收到： 2024 年 9 月 7 日;接受： 2025 年 5 月 9 日;发表： 6月 20， 2025
版权所有： © 2025 Pritchard 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 由于我们研究中包括的妇女和婴儿的隐私受到限制，因此无法公开共享数据。数据可从产科和儿科死亡率和发病率咨询委员会 （CCOPMM） 获得（联系方式 consultative.councils@safercare.vic.gov.au）。用于 FROGS 的编码和计算器可以通过 https://github.com/centilechart/frogs 访问。
资金： NP 是 Norman Beischer 创新补助金 （https://nbmrf.org.au/grants/） 和 Avant 博士培训研究生奖学金 （https://avant.org.au/foundation/member-grants） 的获得者。TM 是 NHMRC EL1 奖学金的获得者，该奖学金提供工资支持，以及 Norman Beischer 医学研究基金会临床研究奖学金 （https://nbmrf.org.au/grants/）。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
利益争夺： 我已经阅读了该期刊的政策，本手稿的作者有以下相互竞争的利益：NP 是该项目的 Norman Beischer 创新资助的获得者。RH 是 PLOS Medicine 统计委员会的付费统计顾问。
缩写： AIHW， 澳大利亚健康与福利研究所;青蛙 胎儿区域特异性优化生长标准;费戈 国际妇产科联合会;新生儿重症监护室 （NICU）， 新生儿重症监护病房
介绍
生长百分曲线广泛用于产科，用于识别妊娠和分娩期间有并发症风险的小胎儿或大胎儿，以及对婴儿分娩后的体型进行分类[1,2]。小于胎龄儿（<10 个百分位）被认为死产 [3–6]、产科和围产期并发症 [7–12] 以及成年后健康问题的风险更高 [10,13–17]。因此，第 10 个百分位数出生的婴儿在妊娠期和定时分娩<是加强监测的目标 [18]。因此，用于将婴儿分为小或大的生长曲线为所有与大小相关的管理决策提供了基础[18,19]。
不幸的是，澳大利亚和世界各地的机构之间的产科生长图表差异很大[19]。如果胎儿被错误地归类为小胎儿或大胎儿，则会对管理产生重大的下游影响。可变分类是标准化临床护理的障碍。因此，使用最合适的产科生长标准至关重要。
传统的出生体重表来自在任何给定胎龄出生的所有婴儿。然而，早产儿更有可能生长受限[20–22]。因此，它们的平均出生体重明显低于仍在子宫内健康生长的胎儿的平均体重[23]。如果我们从早产儿获得生长曲线，则有可能漏诊早产儿中的小于胎龄儿[24]。
为了克服出生体重图表中固有的问题，“胎儿”标准根据超声估计任何给定妊娠期所有健康生长胎儿的体重得出生长曲线[25,26]。由于与早产儿相比，子宫内胎儿的队列更健康，因此国际指南推荐使用基于超声的生长曲线图[18,27]。1991年，德克萨斯州的Hadlock及其同事开发了基于超声的图表之一，该图表来自392名中产阶级白人女性[25]。然而，Hadlock 可能无法充分代表当今多种族产科人群。国际指南推荐，如果要使用传统的百分位数阈值（如<第 10 个百分位数），产科生长曲线代表其所在的当地人群 [18,27]。
不幸的是，为每个给定队列前瞻性研究和得出新的基于超声的生长标准是不可行的。作为解决方案，一些研究小组已经接受 Hadlock 曲线的形状可能是合适的，它代表健康胎儿在整个妊娠期的生长速度，但应调整预期平均出生体重（或加权）以代表当地产科人群的出生体重 [26,28]。这方面的两个最著名的例子是 2011 年《柳叶刀》的 Mikolajzcyk 及其同事的“胎儿体重和出生体重百分位数的全球参考”[28]，以及 Gardosi 及其同事的定制生长曲线，该曲线根据母体和胎儿特征进一步调整胎儿百分位数 [26]。
但是，自定义有明显的缺点。根据产妇的身高、体重或种族调整生长曲线可能会使高危人群处于不利地位[29–31]。定制的生长标准也很复杂，会随着时间的推移而变化，衍生它们的机构会隐藏算法，并且使用它们的成本可能会妨碍在许多情况下访问[30]。事实上，定制的百分位数计算器会随着年份的变化而变化，而并不总是清楚地描述方差的贡献者，这使得它们难以在研究环境中使用，或者在审计人口随时间的变化时使用。
认识到这些局限性，Mikolajzcyk及其同事提供了一个更简单的替代方案——仅调整人口平均出生体重[28]。然而，它们只为每个孕周提供一组百分位数，这意味着如果在孕周的开始或结束时测量，就可以将胎儿归为不同的百分位数[32]。与许多其他基于超声的图表一样，它们也是男女皆宜的[23,33]。调整胎儿性别可使被归类为小于胎龄儿的男婴和女婴均匀分布，从而更好地识别围生儿死亡风险较高的小胎[34,35]。超声技术的进步意味着性别特异性产科生长图表是一个现实的选择。
我们提出了一种新的产科生长图表，即胎儿区域特异性优化生长标准 （FROGS）。FROGS 克服了现有生长标准的局限性，并纳入了国际推荐 [18\u201227]。它是一个透明的、基于超声的生长图表，根据它所代表的人群的平均值进行调整，为每个妊娠日提供精确的百分位数，并允许选择调整胎儿性别（如果知道）。我们旨在使用一个大型的全州数据集在澳大利亚人群中验证这种新的生长标准，并与以前描述的、现有的和广泛使用的生长标准进行比较。
方法
第 1 部分 – 创建胎儿区域特异性优化生长标准 （FROGS） 图表
为了创建 FROGS 图表，我们改编了 Mikolajczyk 及其同事发表的“胎儿体重和出生体重百分位数的全球参考”[28] 中已发表的统计方法。该图表源自广泛使用和接受的基于Hadlock超声的体重标准[25]。Mikolajczyk 及其同事将 Gardosi 及其同事提出的“比例方法”纳入了他们定制的百分位数。Hadlock 曲线形状保持不变，但与当地平均出生体重成比例，该平均出生体重可以调整 [26]。
选择这种方法有几个原因。首先，它基于胎儿曲线，符合国际指南[18,27]。其次，鉴于 Hadlock 曲线及其衍生物的广泛使用，我们认为这确保了广泛的产科社区的可接受性。最后，它使我们能够生成一个简单且完全透明的公式，供全球临床医生和研究人员将来使用。
Hadlock 的胎儿体重公式为：
“比例法”调整了 Hadlock 公式，根据其设计人口的平均出生体重对 Hadlock 公式进行了加权，使用了几个关键步骤。首先，确定给定人群在妊娠 40 周（从 40 + 0 到 40 + 6）的平均出生体重和标准差。然后将所选的平均出生体重表示为 3705 g 的比例，这是 Hadlock 原始队列中 40 孕周中期的平均出生体重 [28]。例如，如果一个总体的平均出生体重为 3500 克，则比率为 3500/3705，即 Hadlock 原始体重的 0.94 或 94%。
其次，在所有早期妊娠中保持这个计算出的比率，即在妊娠 30 周时，平均体重将是 Hadlock 在妊娠 30 周时原始平均体重的 94%，依此类推。第三，假设出生体重呈正态分布，人群中妊娠 40 周的标准差用于生成百分位数。正如 Hadlock 的研究所确定的，足月标准差适用于早产妊娠 [25]，因此可以生成可追溯到妊娠 20 周的每个妊娠日的百分位数。
如果已知胎儿性别，则分别使用男性或女性妊娠 40 周时的平均出生体重，而不是总人口平均值。因此，FROGS 公式提供了调整胎儿性别的选项。
在这项研究中，我们使用了澳大利亚平均出生体重和标准差。该数据来自澳大利亚健康与福利研究所（Australian Institute of Health and Welfare， AIHW），其平均值来自2004-2013年间所有单胎出生的婴儿（2,801,405名婴儿）[36]。在该人群数据中，妊娠 40 周（从 40 + 0 到 40 + 6）出生的男婴的平均出生体重为 3641 克，女婴为 3504 克，所有婴儿的总和为 3573 克。妊娠 40 周时，两性合计的标准差为 421 克，占出生体重的百分比为 11.8%。该百分比适用于所有病例，因为它代表了男性 （标准差 429 g， 11.8%） 和女性 （标准差 412 g， 11.8%） 婴儿。对于所有早期妊娠，用于得出百分位数的标准差保持不变，为任何给定胎龄平均出生体重的 11.8%。
为了生成体重百分位数的“估计范围”，FROGS 提供了百分位数上限和下百分位数，假设测量误差为 ±10% [37–40]。虽然误差在某些情况下可能较小，而在另一些情况下（特别是小早产儿[41]或大足月儿[38,42]）可能较大，但10%提供了一个合理的值，可以表明存在误差。为了计算“估计范围”，将估计的胎儿体重乘以 0.9 得到 10% 的低估，然后乘以 1.1 得到 10% 的高估。然后，在上述步骤中，将 FROGS 公式应用于这些上限值和下限值。这可以表示，如下所示：
“假设测量误差为 10%，真实估计的胎儿体重百分位数将介于第 x 个百分位数和第 y 个百分位数之间。”
请注意，该估计范围并不表示估计的胎儿体重与真实胎儿体重相匹配的概率，而是旨在帮助临床医生确定 （i） 估计的胎儿体重具有固有的测量误差，以及 （ii） 估计的百分位数的范围可能更宽或更窄，具体取决于估计的胎儿体重在钟形曲线上的位置。
详细的技术方法可以在 S1 文件中找到。
可以通过 https://github.com/centilechart/frogs 访问计算器。
第 2 部分 – 验证胎儿区域特异性优化生长标准
国际妇产科联合会（International Federation of Gynaecology and Obstetrics， FIGO）推荐了两种验证新生长标准的方法[27]。第一种方法是统计验证，即找到与当地人口中权重分布最匹配的图表。FIGO 建议，这是通过找到一个遵循正态分布的图表来实现的。这样的图表以第 50 个百分位数为中心，确定了大约 10% 的婴儿低于第 10 个百分位数，10% 的婴儿高于第 90 个百分位数。验证新生长标准的第二种方法是基于结果的验证。这意味着找到一个图表，使小于胎龄儿的诊断最准确地预测与胎儿生长受限相关的不良结局。我们使用了这两种方法来验证我们的新生长标准 FROGS。
用于验证 FROGS 的群体数据集。
用于验证 FROGS 图表的数据集包括 2009 年至 2019 年间在澳大利亚维多利亚州出生的所有婴儿。数据来自产科和儿科死亡率和发病率咨询委员会 （CCOPMM），该委员会是收集该州产科和围产期结局数据的中央机构。数据质量已在以前的研究中进行了审计和验证 [43,44]。
在数据清理和分析开始之前，制定了一个预先指定要检查的结果的预先指定的统计分析计划（S1 文件）。包括分娩时妊娠 24 + 0 至 42 + 6 周的单胎妊娠。排除标准包括多胎妊娠、任何类型的先天性异常、终止妊娠或婴儿性别缺失、胎龄不确定或出生体重缺失或不可信的妊娠。在将 GROW 百分位数应用于先前的研究后，先前已在数据集中确定了不可信的出生体重，这会自动无法为不可信的出生体重生成百分位数 [34,45]。
妊娠是根据相对于预产期的出生日期计算的，如果进行预产期，则包括妊娠早期的超声确认。产科和围产期结局基于主治助产士在妊娠、分娩和产后期间常规收集的数据。死产被定义为婴儿在出生前死亡。新生儿死亡定义为活产后前 28 天内的死亡。围产期死亡率包括死产和新生儿死亡的总和。没有缺失的主要结局 （死产） 数据。
用于验证 FROGS 图表的生长图表。
将 FROGS 和四种常用的产科生长标准应用于维多利亚州全州数据集进行验证。首先，我们应用了澳大利亚出生体重百分位数（“AIHW 图表”）。这些数据来自澳大利亚健康与福利研究所（Australian Institute of Health and Welfare， AIHW）国家围生期统计单位[46]2004年至2013年的数据，包括2,801,405名婴儿。它们是性别特异性的，并根据妊娠的每一周（从 20 到 44 周）提供百分位数。选择与 AIHW 图表的比较，以研究出生后 （出生体重） 图表和胎儿 （基于超声） 图表之间的差异。
其次，我们应用了原始的“Hadlock 图”——一个基于宫内超声衍生数据的百分位数生成方程 [47]。Hadlock 是最常用的胎儿体重标准之一，它内置于澳大利亚和全球许多超声机的软件包中。与 Hadlock 控制图的比较旨在调查在调整当地人口出生体重均值时标准之间的差异。
第三，我们应用了Mikolajczyk及其同事的“胎儿体重和出生体重百分位数的全球参考”（“全球图表”）[28]。该图表遵循与我们的 FROGS 图表类似的原则，能够根据当地人口出生体重平均值进行调整。然而，全球图表根据孕周而不是确切的孕育日分配百分位数，并且不允许调整胎儿性别。对于这项研究，用于 FROGS 图表和全球图表的当地人口出生体重均值相同。因此，与全球图表的比较调查了使用专门针对妊娠天数并针对胎儿性别进行调整的图表时观察到的差异。
最后，我们与 INTERGROWTH 胎儿生长图表进行了比较。INTERGROWTH 图表是一种国际前瞻性胎儿生长标准，来源于已确定的胎儿生长受限危险因素极小的健康女性[23,30]。与 INTERGROWTH 图表的比较代表了使用来自多种族人群的规定性图表时的差异。
第 1 步 – 图表的统计验证
在验证之前，根据数据的类型和分布，按平均值（标准差）、中位数（第 25-75 个百分位数）和数字 （%） 总结维多利亚州全州人口数据集的基线特征。描述了小于胎龄儿的人群。显著性水平是双侧的，设置为 0.05，未针对多重比较进行调整。使用 Stata Version 16 （StataCorp.2019. Stata 统计软件：版本 16.1。美国德克萨斯州大学城）。
图表统计验证的目的是 （a） 比较按每个生长标准分类的人口出生体重百分位数的总体分布，以及 （b） 评估通过青蛙和所有其他图表<第 3 个百分位数、<第 10 个百分位数、<第 50 个、>第 90 个百分位数和 > 个百分位数出生的婴儿的比例。使用这些百分位数临界值是因为它们是影响管理的临床相关阈值 [1,2]。我们还使用直方图直观地评估了出生体重百分位数的分布，并比较了平均值、中位数和第 25-75 个百分位数范围。这种方法与 FIGO [18] 的建议一致。我们无法根据 AIHW 或全球图表的直方图绘制百分位数，因为它们只提供百分位数括号中的输出（例如第 5-10 个百分位数、第 25-50 个百分位数等），而不是精确的百分位数（例如，第 5、6、7 个百分位数）。
其次，我们根据婴儿出生的孕周日期对所有婴儿进行分类;“0”出生在孕周的第一天，即 35 + 0 周（245 天）、36 + 0 周（252 天）等，“1”出生在孕周的第二天，即 35 + 1 周（246 天）、36 + 1 周（253 天）等，依此类推。分类后，我们根据孕周的日期评估了被确定为小于胎龄儿的婴儿的分布（即，在孕周第一天出生的婴儿数量被归类为<第 10 个百分位，第二天出生的婴儿数量，依此类推）。我们比较了通过报告每完整妊娠周数胎儿体重百分位数的图表（AIHW 和全球图表）对胎龄小分类的分布，与根据确切的妊娠天数分配胎儿体重百分位数的图表（FROGS、Hadlock 和 INTERGROWTH）。
第 2 步 – 基于结果的 FROGS 图表验证
然后，我们进行了验证的第二部分。我们旨在确定小于胎龄儿诊断最能预测与胎儿生长受限相关的不良结局的图表。描述了不重叠的种群（被一张图表分类为小的种群，而不是另一张图表分类的种群）。不良结局报告为具有 Wilson 95% 置信区间的点估计值。
我们的主要结局是每张图表分类的第 <10 个百分位数婴儿的死产风险。我们从两个方面对此进行了评估。首先，我们计算了与出生>第 10 个百分位数）相比，每张图表归类为小（出生体重<第 10 个百分位数）的人死产的相对风险。其次，我们用一张图表比较了被归类为小于胎龄儿的婴儿的死产相对风险，而不是用另一个图表（非重叠人群）进行了比较。使用第二种方法，我们有四组可能的比较。
AIHW 和 FROGS 比较：被 FROGS 图表而不是 AIHW 图表归类为胎龄小于婴儿的死产风险与被 AIHW 图表而不是 FROGS 图表归类为小于胎龄儿的婴儿的死产风险相比。
Hadlock 和 FROGS 比较：被 FROGS 图表而不是 Hadlock 图表归类为小于胎龄儿的婴儿的死产风险与被 Hadlock 图表而不是 FROGS 图表归类为小于胎龄儿的婴儿的死产风险相比。
全球和 FROGS 比较：被 FROGS 图表（而非全球图表）归类为胎龄小于婴儿的死产风险与被全球图表（而非 FROGS 图表）归类为小于胎龄儿的婴儿死产风险相比。
INTERGROWTH 和 FROGS 比较：被 FROGS 图表而不是 INTERGROWTH 图表归类为小于胎龄儿的婴儿死产风险与被 INTERGROWTH 图表而不是 FROGS 图表归类为小于胎龄儿的婴儿的死产风险相比。
次要结局包括围生儿综合死亡率 （活产后 28 天内死产或新生儿死亡）、低 5 分钟 Apgar 评分 <7 或 <4、入住新生儿重症监护病房 （NICU）、器械分娩和紧急剖宫产率。其他次要结局包括“疑似胎儿生长不良”作为引产的指征（产前怀疑生长受限的代表）;以及“胎儿窘迫”作为器械分娩或剖宫产的原因（因为这增加了手术分娩的可能性，这是由于胎儿生长受限，分娩的缺氧挑战揭示了胎盘功能不全）。使用完整的病例分析。
伦理学
该项目的伦理批准已获得 Mercy Health 人类研究伦理委员会 （2021-029） 的批准。由于这是一项使用去标识化数据的回顾性队列研究，因此不需要个体患者的同意。
结果
研究人群
2009 年至 2019 年间，维多利亚州有 851,840 名新生儿。排除后，有 756,534 名婴儿可用于分析（图 1）。总体而言，我们的研究队列中有 1,913 例死产 （0.25%）。维多利亚队列的基线特征见 S1 表。
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图 1. 排除项的流程图。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004634.g001
维多利亚州人口中所有性别在妊娠 40 周时的平均出生体重为 3580 克（相比之下，全国平均水平为 3573 克），出生体重的标准差为 421 克，与全国平均水平相同。鉴于这些数字与全国平均水平之间的相似性，在我们仅限维多利亚州的人群中使用从全国数据集得出的平均出生体重和标准差是合适的。
图表的统计验证
首先，我们评估了被归类为 <3 和 <10 百分位的婴儿的比例。妊娠期的第 10 个百分位数显示在 S1A-S1E 图 1 中。除 INTERGROWTH 外，所有图表的分类都比第 10 个百分位数低近 10%（见表 1）。青蛙图对 10.4% 的婴儿分类为第 10 个百分位数以下的婴儿，3.4% 的婴儿低于第 3 个百分位数。AIHW 图表分类为低于第 10 个百分位数的 9.3%，低于第 3 个百分位数的 2.5%。哈德洛克图分类为第 10 个百分位数以下 11.1%，低于第 3 个百分位数 2.8%。全球图表分类为第 10 个百分位数以下 10.9%，低于第 3 个百分位数 3.6%。INTERGROWTH 分类仅比第 10 个百分位数低 4.4%，比第 3 个百分位数低 1.2%。对于 FROGS、AIHW 和全球图表（均根据澳大利亚人口平均值进行调整），几乎正好有一半的婴儿被归类为第 50 个百分位数以下。然而，Hadlock 图表将第 50 个百分位数分类为 59.8%，而 INTERGROWTH 分类仅比第 50 个百分位数低 34.1%。
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表 1. 按每个产科生长标准出生的婴儿<第 3、<10、>90 和 >97 个百分位数的婴儿比例，n = 754,938 个队列。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004634.t001
我们还评估了被归类为 >90 百分位婴儿的比例。AIHW 分类了 9.9% 的 90 个百分位以上的婴儿，其中 3.1% 的婴儿高于 97 个百分位（表 1）。Hadlock 图表仅分类为第 90 个百分位数以上的 6.3%。青蛙图表和全球图表分别比第 90 个百分位数高出 13.2% 和 13.7%。对于 Hadlock 和 FROGS 图表，这主要是由于分类在第 97 个百分位数以上的婴儿比例增加（分别为 5.6% 和 6.0%）。INTERGROWTH 将 21.1% 的人口归类为第 90 个百分位数以上，9.3% 的人口归类为第 97 个百分位数以上。
然后，我们评估了被归类为小于胎龄儿的男婴和女婴的比例。FROGS 和 AIHW 图表都是性别特异性的，其男婴占小于胎龄儿总人口的一半（表 1）。然而，非性别特异性的 Hadlock、global 和 INTERGROWTH 图表在小于胎龄儿群体中男性婴儿的代表性不足（小于胎龄儿群体中男性分别为 38.9%、38.8% 和 37.5%）。
S2 表中报告了不同胎龄段 （<28 周、28-33 周、34-36 周≥37 周） 中被归类为小或大的婴儿的比例。这表明出生体重 （AIHW） 图表无法识别不成比例的小于胎龄早产儿的数量。
其次，我们评估了根据婴儿出生的孕周日期分类的婴儿出生体重的分布。我们查看了根据每个已完成的孕周仅提供百分位数的图表（“周”图表;AIHW 和全球图表）。然后，我们检查了根据确切的孕育日分配百分位数的图表（“日”图表、青蛙图、Hadlock 图表和 INTERGROWTH 图表）。对于“周”图表，归类为小于胎龄儿的婴儿比例随着周的进展而减少。如果在妊娠周的第一天出生，被归类为小于胎龄儿的婴儿数量是最后一天的两倍（图 2A）。对于日图，一周内被归类为小于胎龄儿的婴儿分布大致相等（图 2B）。
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图 2. 按孕周日期归类为 SGA 的婴儿比例：（A） 周图，（B） 日图。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004634.g002
最后，我们评估了 Hadlock 图、 FROGS 图和 INTERGROWTH 图之间的百分位数分布。这些是唯一提供确切出生体重百分位数（例如，第 26 个百分位数）的图表，而不是提供出生体重百分位数括号（例如，第 25-50 个百分位数），这意味着这些是唯一可以直接比较的分布。比较三个图表分布的直方图（图 3）表明，使用 FROGS 百分位数的百分位数分布更均匀，尽管 FROGS 仍然将婴儿归类为>95 百分位数的比例高于预期。Hadlock 表现出轻微的左偏斜，而 INTERGROWTH 表现出明显的右偏斜。
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图 3. 按 （A） 自定义百分位数和 （B） 哈德洛克百分位数划分的出生体重百分位数分布直方图。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004634.g003
基于结果的 FROGS 图表验证
在每张图表归类为小于胎龄儿的婴儿中，每 1,000 名新生儿的死产率为 AIHW 为 8.5，Hadlock 为 10.2，全球为 10.5，青蛙为 11.0，INTERGROWTH 为 20.3。相比之下，未被任何图表归类为小于胎龄儿的婴儿的死产风险为每 1,000 名新生儿 1.5 名。
与非 SGA 婴儿相比，SGA 婴儿死产的相对风险为 3.37 （95% CI [3.15， 3.60];p < 0.0001） 对于 AIHW 图表，6.51 （95% CI [5.95， 7.12];p < 0.0001） 对于 Hadlock 控制图，6.69 （95% CI [6.11， 7.32];p < 0.0001），全球图表为 7.05 （95% CI [6.45， 7.72];p < 0.0001） 和 11.9 （95% CI [10.9， 13.1];p < 0.0001） 对于 INTERGROWTH。
AIHW 与 FROGS 图表的比较。
在 AIHW 图表显示小于胎龄儿的 70,119 名婴儿中，有 5,335 名 （7.6%） 未被 FROGS 归类为小于胎龄儿。在 FROGS 图表显示小于胎龄儿的 78,789 名婴儿中，有 14,005 名 （17.8%） 未被 AIHW 归类为小于胎龄儿（图 4A）。表 2 显示了这些不重叠队列中的产科和围产期结局。
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表 2. 通过 AIHW 或 FROGS 图表分析非重叠的小于胎龄儿人群的产科和围产期结局。*
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图 4. 维恩图显示了 （A） AIHW 与 FROGS 图表相比，（B） Hadlock 与 FROGS 图表相比，以及 （C） 全球与 FROGS 图表相比的非重叠群体。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004634.g004
与仅被 AIHW 归类为小于胎龄儿的人群相比，仅被 FROGS 归类为小于胎龄儿的人群发生所有不良结局的风险更高。那些仅通过FROGS图表而不是AIHW图表小于胎龄儿的人，死产的风险高出13倍（RR 13.14， 95% CI [6.51， 26.52]，p < 0.0001）。他们围产期死亡、入住 NICU 和 5 分钟 Apgars <7 和 <4 的风险更高（表 2）。他们也更有可能因胎儿窘迫而通过手术分娩出生，并且不太可能在没有辅助的情况下阴道分娩。
Hadlock 与 FROGS 图表的比较。
接下来，将 Hadlock 图表与 FROGS 图表进行比较。在 Hadlock 图表认为小于胎龄儿的 73,379 名婴儿中，有 11,064 名 （13.2%） 被 Hadlock 图表认为是小于胎龄儿，但被青蛙认为不是。在 FROGS 图表显示小于胎龄儿的 78,789 名婴儿中，有 5,729 名 （7.3%） 未被 Hadlock 图表归类为小于胎龄儿（图 4B）。比较了这些非重叠队列中的产科和围产期结局 （表3）。
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表 3. 非重叠的小于胎龄儿人群的产科和围产期结局，通过 Hadlock 或 FROGS 图表。
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FROGS 确定了另一个小于胎龄儿的亚群，与仅通过 Hadlock 图表确定的小于胎龄儿亚群相比，发生不良后果的风险更高。仅通过FROGS图表分类为小于胎龄儿的队列，与仅被Hadlock图表归类为较小的队列相比，死产风险是其两倍（RR 2.14， 95% CI [1.2,3.56]，p=0.0028）。仅被 FROGS 归类为小婴儿围生儿死亡、入住 NICU 和 5 分钟 Apgar 评分 <7 的风险增加（表 3）。他们通过手术分娩出生的风险也增加，尤其是胎儿窘迫。两组因疑似胎儿生长不良而定时分娩的可能性相同。
与 FROGS 图表的全局比较。
将全球图表与 FROGS 图表进行比较。这些图表最相似，但 FROGS 图表按确切的妊娠日（而不是已完成的孕周）报告百分位数，并根据胎儿性别进行调整。在全球图表归类为小于胎龄儿的 82,169 名婴儿中，有 11,147 名 （13.6%） 未被 FROGS 归类为小于胎龄儿。在 78,789 名被青蛙评为小于胎龄儿的婴儿中，有 7,767 名 （9.9%） 未被全球图表归类为小于胎龄儿（图 4C）。比较了这些非重叠队列中的产科和围产期结局 （表4）。
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表 4. 通过全球或 FROGS 图表，不重叠的小于胎龄儿人群的产科和围产期结局。
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仅通过 FROGS 认为小于胎龄儿的婴儿队列与仅通过全球图表认为小于胎龄儿的婴儿队列进行了比较。研究发现，他们死产的风险增加（RR 1.54， 95% CI [1.00， 2.37]，p=0.0462）和5分钟Apgar评分<7（RR 1.35,95%CI [1.17,1.57]，p=0.0001）。他们更有可能因胎儿窘迫而进行手术分娩 （RR 1.35， 95% CI [1.17， 1.57] （p < 0.0001），并且不太可能进行无辅助阴道分娩 （p < 0.0001）。他们围产期死亡、入住 NICU 或非常低的 Apgar 评分 <5 分钟时 4 分的风险没有显着增加（表 4）。由于怀疑生长不良，两个队列的分娩时间相同。
INTERGROWTH 与 FROGS 图表的比较。
最后，将 INTERGROWTH 图表与 FROGS 图表进行比较。在被 INTERGROWTH 归类为小于胎龄儿的 33,507 名婴儿中，只有 54 名 （0.16%） 未被 FROGS 分类。在 78,789 名被青蛙评为小于胎龄儿的婴儿中，有 45,336 名 （57.5%） 未被 INTERGROWTH 图表归类为小婴儿。
鉴于缺乏与如此小的数字相关的功效 （n = 54），因此未对这些组进行统计比较。我们注意到，只有 4.4% 的人口被 INTERGROWTH 归类为 <10 个百分位数，每 1,000 人的死产风险为 20.3。相比之下，青蛙将 3.4% 的人口归类为 <3 百分位，每 1,000 人的死产风险为 24.2。
讨论
主要发现
我们提出了胎儿区域特定的优化生长标准 （FROGS） – 根据国际指南开发和验证。我们将 FROGS 应用于澳大利亚全州范围的数据集，并将其性能与目前使用的四个主要增长标准进行了比较。与那些将相似比例的婴儿确定为 <10% 的图表相比，FROGS 更准确地识别了严重不良围产期并发症（包括死产）高风险的婴儿。FROGS 可以改善妊娠护理和围产期结局，因为监测和及时分娩高危妊娠可降低死产风险 [48]。
我们的研究证实了理想生长标准中几个特征的重要性。首先，基于宫内超声测量的图表，而不是出生体重，能更好地识别经历病理生长的早产儿[25,26]。这与国际研究和指南一致[18,27]，当我们将FROGS与AIHW出生体重图表进行比较时，这一点很明显，后者未能识别出许多高危早产儿。
其次，我们确认了调整当地人口均值的重要性。当我们使用 Hadlock 图表（未根据澳大利亚平均出生体重进行调整）评估百分位数的分布时，近 60% 的婴儿低于第 50 个百分位数。当我们与 INTERGROWTH 进行比较时，只有 34.1% 的婴儿低于第 50 个百分位数，也许最值得注意的是，只有 4.4% 的婴儿低于第 10 个百分位数。这意味着被 INTERGROWTH 归类为小于胎龄儿的婴儿队列在大小和风险上更接近于被其他图表归类为 <第 3 个百分位数的队列。此外，INTERGROWTH 将超过五分之一的婴儿归类为第 90 个百分位数以上的婴儿，近十分之一的婴儿归类为第 97 个百分位数>婴儿。这进一步限制了我们人群的解释和临床适用性。如果第 10 个百分位数仍是产科干预的阈值<，那么调整当地人口平均值的重要性以前已经强调过 [18,27]。
第三，我们与全球胎儿和出生体重计算器的比较证实了根据确切的胎龄和胎儿性别对百分位数进行分类的重要性。如果在一周早期测量，则根据孕周而不是日对百分位数进行分类的生长图表不成比例地将婴儿归类为小婴儿 [32]。男女皆宜的生长标准低估了身材矮小且高风险的男性比例，也高估了女性的比例。调整胎儿性别可确保识别出同等比例的高危男婴和女婴[34,49–53]。FROGS 的这些特征确保被归类为小婴儿是病理结果风险最高的婴儿。
临床意义
最重要的是，被 FROGS 归类为小胎的胎儿是死产风险高的群体，因此代表了被归类为小于胎龄儿的理想人群。这种新图表的引入可能使临床医生能够更好地识别有风险的胎儿，提供监测和及时干预以降低这种风险。如果总体均值和标准差已知，则 FROGS 算法可以适用于其他本地种群。
关于应该使用哪种胎儿生长标准，一直存在相当大的争论。是否根据母系特征定制百分位数可能是最具争议的问题 [19,26]。根据母体特征（包括母体身高、体重、胎次和种族）进行完全定制可能有助于识别围生儿不良结局风险较高的婴儿[54–56]。然而，关于完全定制的边际收益是否值得算法的复杂性，在基于非定制人群的图表之上[57,58]，一直存在重大争议。自定义还有其他限制。用于推导出定制生长标准的算法很复杂，会随着时间的推移而变化（经常产生新的图表更新），并且用于进行定制的方法并不总是由生成它们的机构披露[30]。这些因素可能使定制的生长标准难以在人群水平或研究环境中临床应用，因为很难比较不同时间点的队列。此外，母亲的身高、体重和种族并不是出生体重的纯粹生理介质[59–64]。这引发了争论，并阻碍了定制图表的广泛采用[19,30,31,57,65]。此外，在澳大利亚这样的超级多元化社会中，根据种族进行调整并不总是可行的[66]。在种群水平上，我们建议 FROGS 是一种简单、透明、稳定的体重百分位数。该百分位数为基于胎儿大小的临床管理决策提供了强有力的基线，在此基础上可以奠定不良围产期结局的其他局部和全身性危险因素（例如，种族）。此类调整的应用和影响应该是未来研究的重点。
虽然定制可能对个体有好处 [26]，但在人群环境中，我们建议将 FROGS 作为一个简单、透明和可接受的中间地带。它包含已知具有最大益处的生长标准品的关键特征。
“规定性”生长标准（仅来自在最佳妊娠条件下生长的婴儿）是提出的百分位数分类的另一种方法[67,68]。然而，规定性图表可能无法代表总体均值[27,69,70]。我们的研究结果与之前的研究一致，即 INTERGROWTH 图表明显低于 10% 归类为第 10 个百分位数< [27,69,70]。尽管可以使用不同的百分位数阈值，但这在实践中将证明是具有挑战性的，因为当地和国际临床指南已广泛认为第 10 个百分位数是加强监测和管理的阈值 [1,2,18,27]。即使使用代表特定人群的规定性图表，使用胎儿而不是出生体重图表也能看到大部分益处[71]。限制对健康人群的额外益处有限[71]。
由于 FROGS 根据总体平均出生体重进行调整，因此它可以表示出生体重在任何给定总体中的分布。这使得它可以在国际上使用和翻译。FROGS 算法是透明、稳定的，如果当地平均出生体重随时间变化，则可以更新得出的百分位数。虽然实施任何临床变化总是存在实际挑战，但我们相信 FROGS 根据基于人群的出生体重数据（最广泛获取的流行病学数据点之一）生成生长百分位数图表的能力将限制变革的障碍。
我们的研究结果表明，调整胎儿性别是有益的。然而，胎儿性别并不总是在产前已知，在一些国家，为避免性别选择性终止妊娠，禁止在产前报告胎儿性别[72]。在性别未知的情况下，使用 FROGS 算法的性别未调整选项是一个实用的选择，但可能会降低 FROGS 图表的潜在好处。超声医师也有可能记录胎儿性别，但不向父母透露。在无创产前检查的背景下也可以看到类似的做法，其中结果通常为临床医生所知，但未向患者透露。
优点和局限性
FROGS 的设计基于在制定其他生长标准时成功使用的国际指南和原则 [25,26]。我们基于人群的大型验证队列能够检查高度相关的临床结果，例如死产。这证明了在临床上应用这一新标准的潜在显着益处。我们使用 FIGO 在前瞻性、预先指定的分析中推荐的方法系统地验证了 FROGS。这种两步验证提供了保证，即采用拟议的增长标准时看到的改进可能是可推广的。我们将 FROGS 与其他四种广泛使用的生长图表进行了比较，每张生长图表都有特定的不同之处，从而能够单独询问 FROGS 的关键特征。在预测有死产风险的小婴儿方面，被 FROGS 分类为小型的图表始终优于其他图表。
我们研究的优势之一是将 FROGS 算法与其他具有共享特征的图表进行比较。这有助于我们得出有关具有临床益处的 FROGS 特定属性的结论。例如，与原始 Hadlock 公式的比较突出了如果调整了当地人口出生体重和胎儿性别的差异，而与基于人群的出生体重图表的比较则加强了使用胎儿体重标准的好处。虽然使用这些比较图表有助于我们阐明这些优势，但可以通过与使用不同方法得出的当地生长标准进行比较来进一步研究 FROGS 的全球效用。
将生长标准应用于已出生婴儿的大型回顾性数据集时，不可避免地存在局限性。所有结局指标都是胎儿生长受限的替代标志物。此外，在检查死产时，胎龄和出生体重可能无法准确反映胎儿死亡时的确切胎龄和出生体重，这可能会引入偏倚。但是，我们预计这种偏差在应用于我们数据集的所有生长标准中都是相等的。此外，在研究时间范围内，维多利亚州的临床使用了多种生长标准。在使用的图表上被确定为较小的胎儿更有可能在产前被发现，并有适当的风险缓解策略来降低不良结局的风险。这可能会影响我们的研究结果。
FROGS 生长标准的一个局限性是它在几个假设下工作;Hadlock 曲线的形状是合理的，出生体重呈正态分布，并且标准差与所有早期妊娠的平均值保持恒定比例。这些假设可能并非在所有情况下都成立 [73]。将 FROGS 前瞻性应用于超声人群以测试这些假设是重要的下一步。
青蛙的分类略高于预期>第 90 和 >97 个百分位。青蛙使用均值和标准差来确定百分位数的分布，这表明出生体重的上限分布比预测分布更广泛 [73]。这种过度分类可以被视为一种限制。然而，这可能代表澳大利亚大婴儿比例的真正增加[69]，正如以前报道的那样，由于孕产妇肥胖[74–77]和糖尿病[78,79]的增加。可能担心对大婴儿进行过度干预的可能性。然而，在胎儿大小的上限范围内，绝对体重（而不是百分位数）可能是触发干预的更相关指标[80–83]，因为与大小相关的出生并发症最常见于最大的婴儿[84]。
研究意义
考虑到公式的透明度、执行的双重验证以及对百分位数错误分类主要因素（胎儿性别和妊娠日期）的调整，FROGS 提供了潜在的研究和临床应用。我们的产科生长标准可以通过调整平均出生体重和标准差在任何地方自由转换。虽然通常统计模型会在一个总体中开发并在外部总体中验证，但 FROGS 的设计是这样的，因此需要调整局部总体平均值和标准差。进一步的研究应包括验证外部种群中的 FROGS，使用其当地种群出生体重平均值和标准差来确认国际适用性。
我们遵循国际建议，开发并稳健地验证了一种新的产科生长标准，即胎儿区域特异性优化生长标准 （FROGS）。对当地种群大小分布、胎儿性别和确切的妊娠日期进行调整，得出的生长标准在识别有不良围产期结局风险的小婴儿方面优于现有的、广泛使用的图表。FROGS 可以自由、轻松地适应全球人群，以便在不同的临床和研究环境中实施。采用这种免费、新颖的生长标准可以合理地转化为产科护理和围产期结局的有意义改善。
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S2 表。 按每个产科生长标准<妊娠第 3、<10、>90 和 >97 个百分位出生的婴儿比例。
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S1 图 妊娠期第 10 个百分位。（A） 24-28 周（男性），（B） 29-34 周（男性），（C） >34 周（男性），（D） 24-28 周（女性），（E） 29-34 周（女性）和 （F） >34 周（女性）。
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（国际电影节）
确认
我们感谢产科和儿科死亡率和发病率咨询委员会 （CCOPMM） 提供对用于该项目的数据的访问，并感谢 Safer Care Victoria 工作人员的帮助。本文所表达的结论、发现、意见和观点或建议严格代表作者的观点。它们不一定反映 CCOPMM 的 ID。
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