厦门免费医学论文发表-登革热疫苗 TAK-003 的疫苗接种策略、公共卫生影响和成本效益：泰国的建模案例研究
沈静 ，伊丽莎白·哈里托诺娃 ，安娜·蒂图拉，贾斯蒂娜·扎维亚，塞缪尔·阿巴利亚，柴达斯·比斯瓦尔，
抽象
背景
登革热是一个日益严重的全球性问题，与健康和经济的负面影响有关。疫苗接种是减轻登革热造成的重大公共卫生和经济负担的重要措施。我们的研究以泰国为案例研究，评估了一种新的登革热疫苗 TAK-003 的公共卫生影响和成本效益。
方法和发现
我们开发了一个动态传播模型，其中包含宿主和媒介种群、4 种血清型特异性感染、季节性和登革热自然史的其他关键要素。我们从 DEN-301 试验中评估了 TAK-003 的疗效。我们首先使用该模型根据泰国登革热流行病学确定 TAK-003 不同疫苗接种策略的最佳队列年龄。其次，我们评估了将 TAK-003 整合到泰国现有国家免疫计划的实用策略对公共卫生的影响。使用 20 年跨度的残疾调整生命年 （DALY） 从社会角度评估成本效益。
据估计，TAK-003 可预防 41%-57% 的有症状病例和 47%-70% 的住院病例，在对 6 岁儿童进行常规疫苗接种时观察到的最大影响是另外 10 个追赶队列。这一策略使 DALY 减少了 104,415 个，节省了 17.86 亿美元。如果在 11 岁时将 TAK-003 引入国家免疫计划（与现有的人瘤病毒疫苗一起），估计可以预防 44% 的有症状病例和 53% 的住院病例。该策略阻止了 87,715 个 DALY，节省了 13.46 亿美元。敏感性分析表明，结果是稳健的。主要限制是模型中所做的假设和简化所固有的，这在估计疫苗接种在现实世界中的影响时是不可避免的。
结论
TAK-003 可以大大减少登革热负担并节省泰国的成本。通过确定疫苗接种的最佳年龄组并增加补种计划，可以最大限度地发挥这些好处。我们的模型可用于评估疫苗接种对其他登革热流行国家的影响。
作者总结
为什么要进行这项研究？
世界卫生组织已将登革热确定为重大的全球威胁。
登革热没有适当的治疗方法，预防是关键;TAK-003 是唯一可用于既往感染和未感染登革热的个体的许可疫苗。
我们的工作以泰国为例，展示了使用数学建模的高效登革热疫苗接种计划的优化设计。
研究人员做了什么，发现了什么？
我们为 TAK-003 开发了登革热的动态传播模型，以确定疫苗接种计划的年龄组，该疫苗接种计划对减少有症状病例和住院治疗产生最大影响，基于一个国家的疾病模式，并估计相关的公共卫生影响和 TAK-003 疫苗接种计划的成本效益。
在探索的一系列疫苗接种策略中，据估计，TAK-003 可以在 20 年内预防 41%-57% 的疾病病例和 47%-70% 的住院治疗;在探索的策略中，发现 6 岁儿童的常规疫苗接种和 10 个额外的追赶队列最具成本效益，将节省 17.86 亿美元。
考虑到通过与现有的 11 岁人瘤病毒疫苗接种计划共同给药，将 TAK-003 务实地引入泰国免疫计划，估计可以预防 44% 的病例和 53% 的住院治疗，并在 20 年内节省 13.46 亿美元。
这些发现意味着什么？
据我们所知，这是第一项评估 TAK-003 在国家免疫计划中影响的研究。
我们的研究结果表明，将 TAK-003 引入泰国的国家免疫计划可以减轻登革热的负担，同时还可以为整个医疗保健系统及其他领域的政府节省成本。
每个国家都应该设计适合其登革热疾病模式的疫苗接种计划，这可能意味着不同的目标疫苗接种年龄;如果一个国家希望包括补种队列以加快减少登革热的速度，则应在疫苗接种计划设计期间进行建模，因为最佳目标年龄可能与没有补种的计划不同。
我们研究的一个局限性是，并非所有与登革热相关的成本都可以纳入模型，因此对 TAK-003 成本效益的估计可能是保守的。
数字
Fig 8Fig 9Table 3Fig 1Table 1Fig 2Fig 3Fig 4Fig 5Table 2Fig 6Fig 7Fig 8Fig 9Table 3Fig 1Table 1Fig 2
引文： Shen J， Kharitonova E， Tytula A， Zawieja J， Aballea S， Biswal S， et al. （2025） 登革热疫苗 TAK-003 的疫苗接种策略、公共卫生影响和成本效益：泰国的建模案例研究。公共科学图书馆医学 22（6）： e1004631 号。 https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004631
学术编辑： Mirjam E. E. Kretzschmar，Universitair Medisch Centrum Utrecht，荷兰，王国
收到： 2024 年 4 月 19 日;接受： 2025 年 5 月 7 日;发表： 6月 17， 2025
版权所有： © 2025 Shen et al.这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 所有相关数据都在论文及其支持信息文件中。重现当前分析所需的源代码和文件可在以下网址获得：https://github.com/KharitonovaLiza/dengue_DTM_2025/。
资金： 该研究由 Takeda Pharmaceuticals International AG 全额资助。武田构思了这项研究，收集了所需的数据，参与了分析，解释了结果，并准备了发表的手稿。
利益争夺： 我已阅读该期刊的政策，本稿件的作者有以下利益争夺：JS、SB、MS、RS、DW和RH是武田的员工。JS、SB、MS、DW和RH持有武田股票。EK 是 Putnam 的自由承包商。SA 在进行这项研究时是 Putnam 的一名雇员。AT 和 JZ 是 Putnam 的员工，他们获得了 Takeda Pharmaceuticals International AG 的资助用于这项工作。
缩写： 戴利 残疾调整生命年;DENV、 登革热病毒;GDP， 国内生产总值;人瘤病毒， 人瘤病毒;HTA， 卫生技术评估;咬 国家免疫计划;VCD、 病毒学证实的登革热;谁 世界卫生组织;WTP， 支付意愿
介绍
登革热是世界上传播速度最快的媒介传播病毒性疾病 [1]，已被世界卫生组织 （WHO） 确定为人类生命的十大威胁之一 [2]。在过去 50 年中，全球登革热发病率显著增加。1970 年之前，只有 9 个国家经历了严重的登革热流行;然而，该病目前在>125个国家流行[3,4]。随着城市化进程的加快、迁移模式的改变和气候变化，其传播可能会继续下去[5,6]。根据 WHO 的全球登革热监测系统，2024 年全球报告了大约 1450 万例病例（其中近 52,000 例为严重病例），报告的登革热相关死亡病例略低于 11,000 例 [7]。此外，2024 年泰国报告了约 103,000 例病例，包括 84 例死亡，与 2023 年的数字（约 156,000 例和 175 例死亡）相比有所下降 [8];然而，这些数据可能被低估了[9]。此外，登革热是旅行者发热性疾病的主要原因[10,11]。登革热给医疗保健系统带来了沉重的负担，因此有必要在服务不足的地区引入野战医院 [12]。
登革热主要通过埃及伊蚊和白纹伊蚊传播，由4种不同的病毒血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4）引起[13,14]。感染 1 种登革热病毒 （DENV） 血清型与对相同血清型的长期保护以及对其他血清型感染的临时保护期有关，这一过程称为异型交叉保护 [15]。由于感染不会诱导针对其他血清型的长期免疫力，因此一个人可以连续感染所有 4 种血清型。既往感染过登革热，随后感染不同血清型（异型再感染）的患者患重症登革热的风险最高[16]。
登革热的临床表现多种多样，从轻微的流感样疾病到持续数天至数周的严重、使人衰弱的疾病。一些患者还会发展为持续性登革热后综合征[17,18]。约25%的登革热感染可导致临床上明显的疾病，表现为急性发热性疾病[18]，其中约5%会进展为重度疾病[19]。在最严重的情况下，感染表现为登革出血热或登革热休克综合征，即发生血浆渗漏和血小板减少，导致低血容量性休克、大出血、器官衰竭，并可能导致死亡[4,20]。
登革热之所以被俗称为“断骨热”，是因为一些人在急性期会经历高温和严重的肢体疼痛[18]。它有可能对感染各个阶段个体的生活质量产生重大影响[21–23]。持续性登革热可持续长达2年，伴有慢性症状，包括疲劳和抑郁[24–27]。
目前尚无经证实的针对登革热的有效抗病毒治疗，轻度登革热患者需要对症治疗（如液体摄入和镇痛），重度登革热患者需要住院治疗[28]。相反，重点一直放在预防上。一种预防形式是病媒控制，但缺乏关于传统病媒控制方法有效性的证据，尤其是从长期来看[29]。最近，沃尔巴克氏体感染媒介的释放取得了一些成功[30]，需要进一步研究这种干预的可扩展性、部署、长期可持续性和整体有效性[31]。预防的另一个原则是疫苗接种。第一种获得许可的四价疫苗 CYD-TDV （Dengvaxia） 的使用受到限制，因为它会增加未感染登革热个体的严重感染风险，因此需要事先进行血清检测 [32]。这是由于与登革热感染相关的 ADE（抗体依赖性增强）现象。ADE 也是在登革热疫苗开发中，登革热血清阴性个体是一个需要特别考虑的人群的原因 [33]。
一种新疫苗 TAK-003（由武田以专有名称 Qdenga 开发）旨在预防所有登革热血清型，无论既往暴露情况如何。TAK-003 是一种登革热减毒活疫苗，它结合了 DENV-2 骨架，可激活针对疫苗病毒多种成分的广泛登革热特异性免疫反应。它通过体液和细胞介导的免疫起作用[34–38]。
TAK-003的有效性和安全性已在一项大型3期随机对照试验（DEN-301，也称为TIDES，ClinicalTrials.gov：NCT02747927）中得到证实[39]。这项研究招募了生活在拉丁美洲和亚洲登革热流行地区的健康儿童和青少年 （4-16 岁，n = 20,099）。该研究在研究设计、人群纳入、持续时间和终点把握度方面符合 WHO 登革热临床指南 [40]，并捕获了所有参与者的基线血清状态，随访 54 个月，与 WHO 推荐的 3-5 年持续时间一致。
TAK-003 以 2 剂皮下注射的形式给药，间隔约 3 个月 [41]。在第二次给药后 12 个月，作为试验主要终点的病毒学证实的登革热 （VCD） 的疗效估计为 80.2% （95% 置信区间 73.3%-85.3%），血清阴性和血清阳性参与者的疗效相当。除此之外，在第二次给药后 18 个月，对导致住院的登革热有 90.4% 的疗效 （95% 置信区间 82.6%-94.7%）。最近的随访研究报道，这种疗效得以维持，从第一剂到第二剂后 4.5 年的累积疗效为 61.2%，对住院 VCD 的累积疗效为 84.1% [42]。没有发现血清阴性个体住院或重症风险升高的证据。TAK-003 数据已被许多监管机构广泛审查，包括欧洲药品管理局，并已批准将其用于 ≥4 岁个体 [43]。阿根廷、巴西、哥伦比亚、英国、印度尼西亚和泰国也已批准用于预防个体登革热，无论其基线血清状态如何，认识到阳性风险-获益状况和血清阳性和血清阴性个体的重大负担。最近，WHO 推荐 TAK-003 用于登革热传播强度高地区的 6-16 岁儿童的规划性使用 [44]。
在泰国，登革热在全国各地流行，每隔几年就会发生一次大规模流行。泰国登革热的发病率反映了全球趋势，自 2023 年 1 月 1 日（截至 2023 年 6 月 21 日）以来，2023 年报告了 >24,030 例病例和 >20 例死亡，感染率是 2022 年的 4.2 倍 [45]。此外，实际登革热病例可能高于报告的病例数[46]。据报道，登革热的急性表现也对泰国医疗保健系统造成了严重负担。在泰国，还需要考虑登革热更广泛的经济方面，例如对旅游业的潜在影响 [47]。
为了将疫苗引入医疗保健系统，有必要确定常规疫苗接种的年龄。登革热疫苗接种策略应基于各国特定的登革热流行病学[48]。这是因为登革热是一种复杂的疾病，涉及宿主、媒介、免疫保护和许多环境因素（如季节性）的相互作用[49]。登革热影响的年龄范围很广，不同年龄的登革热病例分布和发病情况因国家而异[20,50]。因此，重要的是要为相关国家确定疫苗接种策略的最佳年龄组，以实现疫苗的最有效使用。
因此，本研究的目标是 2 个。首先，我们旨在根据泰国特异性登革热流行病学确定泰国 TAK-003 疫苗接种的最佳年龄组。探讨了涉及仅常规疫苗接种和常规疫苗接种结合追赶计划 （老年队列的一次性疫苗接种） 的策略，以评估公共卫生影响和成本效益。其次，我们探讨了在 11 岁时将 TAK-003 与现有的人瘤病毒 （HPV） 疫苗接种共同接种到泰国国家免疫计划 （NIP） 的好处。
方法
传动模型
开发了一个动态传播模型来模拟 TAK-003 疫苗接种的影响。登革热自然史的建模受到了 Coudeville 及其同事在 2012 年的工作 [51] 的启发，并基于确定性的区室模型，该模型具有宿主和媒介种群、季节性和 4 种血清型特异性感染，然后是永久同源和临时异源保护，以及临床疾病和第二次登革热感染住院的可能性增加。TAK-003疗效的模型输入来自DEN-301试验（ClinicalTrials.gov：NCT02747927）[42]。图 1 提供了模型的示意图，S1 文件中提供了模型结构的详细说明。
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Fig 1. (A) Infection process in hosts. (B) Infection process in vectors. (C) Infection outcomes in host.
(A) Infection process in hosts (human), for a single serotype. The model considers all possible combinations of statuses for each of the 4 serotypes, resulting in 625 compartments per age cohort (without vaccination). It keeps the memory of serotypes already acquired, but not the order of their acquisition. The transition from the state “Susceptible” to the state “Exposed” (period of incubation) occurs upon an effective bite of a vector carrying the serotype in question. In the state “Infectious” (period of viremia), the hosts may transmit the serotype they are infected with if a susceptible vector feeds upon them. Co-infection is assumed impossible. Following the period of viremia, the hosts are assumed to be temporarily fully protected from a heterologous infection (state “Cross-protected”) and permanently protected from a homologous infection (state “Immune”). (B) Infection process in vectors (mosquito). For vectors, the model includes 9 compartments (i.e., susceptible, exposed to a specific serotype, infectious of a specific serotype). Due to short life expectancy, the vectors were assumed to be able to carry only 1 serotype in their lifetime. (C) Infection outcomes. Hosts infected with dengue may be asymptomatic or symptomatic. All severe and a proportion of mild symptomatic infections result in hospitalization. Severe infections may result in dengue-caused death. A proportion of patients with symptomatic dengue may also develop persistent dengue (not displayed in the diagram). Each infection outcome is associated with specific costs and impact on health-related quality of life. DENV, dengue virus.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004631.g001
TAK-003 的直接作用模型反映了当前对其作用机制的理解，其疗效来自关键的 DEN-301 研究 [39]。与任何动态模型一样，易感个体在任何一个时间点被感染的概率取决于人群中感染个体的数量，从而可以模拟疫苗接种的间接影响[52]。
对于该模型，流行病学数据值在适当的情况下由泰国特定的数据提供信息。
宿主和媒介种群
模型中的宿主人群分为 1 岁年龄组，年龄为 0-100 岁。与该领域的先前模型一致[53,54]，假设种群规模和年龄结构随时间保持不变。由于移民和旅行而流入和流出的国家人口没有被考虑在内。所有人口统计过程（出生、衰老和全因死亡）都被建模为每年发生一次的离散事件。在估计成本和生活质量负担时，考虑了通过接种疫苗避免的登革热导致的死亡，但在流行病学模型中没有考虑，因为它们对总人口规模和登革热传播动态的影响被认为可以忽略不计。
模型中的媒介种群仅包括成年雌性蚊子，因为只有雌性蚊子通过叮咬传播病毒 [4]。根据流行病学研究，假设全年平均媒介种群规模是宿主种群规模的两倍[55–58]。由于预期寿命短，假设媒介在其一生中只有 1 次感染。人们认为季节性可能在登革热传播中起作用，因为在雨季，病媒的数量往往会增加[59]。因此，为了模拟季节性波动，对向量出现率应用了正弦强迫函数。通过将模型输出拟合到每个日历月（S1 和 S2 文件）中观察到的登革热病例发病率，对该函数进行参数化。
感染过程和流行病学结局
通过模拟宿主和媒介之间的相互作用以及模型隔室之间的相应流动来建模感染过程（即感染和传播）。假设宿主出生时对所有 4 种登革热血清型敏感。当被感染媒介叮咬时，易感宿主可能会感染该媒介携带的血清型（图 1A）。叮咬有效（即导致登革热感染）的概率因年龄而异，并且是通过将模型拟合到相关国家/地区（在本例中为泰国）症状性登革热的年龄特异性发病率而获得的。同样，假设成年女性媒介在进入模型时对所有 4 种血清型敏感（图 1B）。如果以感染登革热血清型的宿主为食，它们可能会感染登革热血清型。根据已知的流行病学数据，潜伏期过后，该载体可以将相关血清型传播给另一个易感宿主[51,60,61]。
该模型不包括宿主中不同严重程度的感染的明确隔间。相反，出现症状、住院、发展为严重疾病和死亡的概率被应用于预测的感染数量（图 1C）。目前的分析没有考虑临床疾病或住院概率因感染年龄或感染血清型而发生的潜在变化。与之前发表的大多数登革热模型一致，首次、第二次和后续感染的症状性登革热和住院率存在差异，第二次感染最有可能出现更严重的结局[62]。
Several studies suggest that symptomatic infections may be associated with a higher viral load, which in turn may be associated with greater transmissibility [63–65]. In the base case analyses, symptomatic infections were assumed to be 2 times more transmissible than asymptomatic infections, consistent with assumptions used in previously published dengue models [54]. The impact of changes in this assumption was explored in scenario analyses (S3 File).
The public health impact of vaccination was assessed in terms of the number and proportion of cases avoided, with granular results for symptomatic, hospitalized, severe, and fatal cases. In the base case analyses, the results were assessed over a 20-year timeframe, to fully capture the long-term impact of vaccination. The key input parameters used in the epidemiological model are listed in Table 1.
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表 1. 模型中使用的流行病学参数。
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疫苗接种的影响
假设接种 TAK-003 可以预防有症状和无症状的登革热。保护水平来自临床试验数据，对于有症状的登革热的保护，假设每次突破性感染（自然加强;见 S2 文件）都会恢复到最初的疫苗接种后水平（或更高）。
TAK-003 疗效的测定
TAK-003 提供的保护水平和持续时间是根据 TAK-003 （DEN-301） 关键临床试验 [39] 的第二剂后最终 54 个月数据 [42] 估计的。尽管在随访期结束时（第2剂后4.5年），观察到对整体VCD的疗效有所下降，但随着时间的推移，对住院VCD的疗效保持相对稳定[76]。
由于总体 VCD 和住院 VCD 的差异减弱，并且鉴于住院 VCD 是总体 VCD 的一个子集，为避免重复计算，进行了事后分析以分别计算 TAK-003 对有症状非住院感染和有症状住院感染的疗效。对于非住院感染，TAK-003 的疗效是在第二剂后 4 年中的每一年内估计的（最后半年未使用，因为由于季节性变化，它可能不能代表全年），并通过将功效趋势拟合到年度疗效估计值中，在试验持续时间之外进行推断， 分别按疫苗接种时的血清状态划分（图 2）。
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图 2. 疫苗对非住院登革热的效力，按疫苗接种时的血清状态。
（A） 接种疫苗时血清反应阴性;（B） 接种疫苗时血清阳性。CI，置信区间。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004631.g002
对于住院感染，假设 TAK-003 的疗效随时间变化是恒定的，并且与疫苗接种时的血清状态无关，因为 DEN-301 的最终结果表明不同年份和亚组之间的差异非常小 [42]。
此外，该模型还包括对无症状感染者的疗效，并得到DEN-301试验免疫原性亚组的事后分析的支持[77]。这些分析将无症状感染定义为中和抗体滴度增加 4 倍，滴度增加 ≥40。该定义与 Olivera-Botello 及其同事 [78] 使用的定义一致，Coudeville 及其同事 [79] 基于该定义假设 CYD-TDV 疫苗对无症状感染的有效性是针对有症状感染的有效性的一半。在本模型中，采用了类似的方法，假设对无症状感染的疗效是针对非住院有症状感染的疗效的一半。此外，假设对无症状登革热没有疗效，则进行情景分析。
The vaccine efficacy applied in the model was differentiated by serostatus, but not differentiated by serotype. Assessment of efficacy by serostatus was a secondary objective in the DEN-301 trial [39] while efficacy by serostatus and serotype was assessed for use in an exploratory scenario.
Natural boosting
目前的证据表明，暴露于DENV可能会诱导免疫应答，从而对有症状的疾病起到保护作用[80,81]。因此，突破性登革热感染（即接种疫苗后的感染）也可能增强疫苗诱导的免疫反应。这种自然增强疫苗衍生保护的假设适用于该模型。对于血清阳性接受者，假设每次突破性感染（有症状或无症状）都会使疫苗保护水平恢复到与接种疫苗后立即相同的水平。对于血清阴性的接受者，每次突破性感染后的保护水平都提高到与接种疫苗时血清反应阳性的人相同的水平。S1 文件中提供了用于模拟疫苗功效自然增强的方法的详细说明。
模型拟合
该模型旨在适应登革热流行的国家和地区。在这项研究中，通过使用 2 组报告的病例数 （按年龄和日历月） ，该模型与泰国登革热的流行病学进行了拟合。前者用于校准病毒从感染媒介传播给易感宿主的概率值，使用泰国最近的国家统计数据计算每个年龄组的相对大小 [82]。后者用于校准应用于成年女性向量出现率的季节性正弦函数的振幅和水平偏移。泰国卫生部报告的病例数[83]被转换为发病率，并在2011-2020年期间取平均值，这被认为代表了登革热的长期平均传播。由于无法预测登革热血清型的未来传播，因此在正向模拟中，假设 4 种血清型在长期内共同循环并平均平均均匀分布（尽管在任何短期内，都会观察到 1 或 2 种血清型的优势，如“结果”部分所述）。S2 文件中提供了模型拟合方法的详细说明。
在模型拟合中，发病率数据优于血清阳性率数据，因为尽管血清阳性率研究可能是告知登革热感染的年龄特异性获得性的宝贵来源，但它们不允许捕捉有症状病例年龄分布的特定模式，这在发病率数据中是可见的（图 3).理想情况下，应结合使用这两种类型的数据，以告知有症状和无症状登革热的感染情况。然而，血清阳性率研究并不总是可用或可推广的，在这种情况下，泰国在国家层面没有确定强有力的血清阳性率研究。然而，该模型预测的血清阳性率符合文献中发现的泰国血清阳性率范围 [84,85]。
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图 3. 按年龄、分组和单年划分的发病率。
灰色列代表报告的有症状登革热的发病率（每个年龄组的平均值和 2011-2020 年期间的平均值）。红线表示拟合到报告数据以使其平滑的曲线。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004631.g003
泰国卫生部[83]报告了9个年龄组的总病例数，年龄不一，其中10至14岁之间的发病率最高（图3）。潜在的任意年龄分组意味着校准参数的值（以及由此预测的发病率）在每个年龄组开始时发生了巨大变化。还发现使用按年龄分组的发病率数据会使队列优化分析的结果产生偏差，因为症状性登革热的最高负担总是放在总发病率最高的年龄组的第一年。为了克服这一限制，通过使用插值和近似技术来近似计算单岁登革热发病率，如图 3 所示，并在 S2 文件中进行了完整描述。
It is generally recognized that the cases reported in passive surveillance only represent a fraction of true dengue cases [46,86–88]. To account for this discrepancy, data from Wichmann and colleagues [46] were used, which estimated the expansion factor (underestimate to be factored for) for dengue cases in Thailand at 8.37. This was used in the model fitting to correct for underreporting.
Vaccination strategies
Dengue affects all ages, and the age distribution of dengue cases may vary significantly by region [89]; therefore, there is no single vaccination strategy suitable for all countries and the optimal age of dengue routine vaccination should be based on the country’s epidemiological profile. Furthermore, given the broad impact of dengue across all ages, a catch-up vaccination campaign, whereby a wider cohort of people are immunized in the year of vaccine introduction, may be of particular importance to reduce transmission at a faster speed and result in a more notable reduction of cases.
We first explored what are the optimal routine and routine plus catch-up cohorts for Thailand, under “cohort optimization,” and secondly, we examined a “pragmatic” strategy, which allowed for practical considerations through integration into an existing vaccination schedule—in this case, the Thai NIP—to potentially maximize vaccination coverage and reduce administrative costs.
同期群优化
在与报告数据最拟合的发病率曲线中，在 11 岁时观察到发病率峰值（图 3），用于定义常规疫苗接种探索的年龄范围的上限。下限设置为 4 岁，因为 TAK-003 的最小指示年龄 [41]。除了单独常规疫苗接种的疫苗接种策略外，还探讨了 2 组补种疫苗接种策略：5 个和 10 个额外队列的疫苗接种。
所有 3 组分析都探讨了选择用于常规疫苗接种的全部年龄范围 （即 4-11 岁）。图 4 说明了为队列优化探索的场景。这些分析的覆盖率假设为 80%，与以前模型中的假设一致 [62,90,91]。
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图 4. 队列优化分析中探索的场景。
CU，补种疫苗接种（在引入的第一年一次性接种多年疫苗）;R，常规疫苗接种（此后每年进行一次单年龄组疫苗接种）;Scen，情景。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004631.g004
务实场景
模拟了一个“务实”情景，以评估 TAK-003 作为一种可以引入泰国的策略的影响。该策略涉及在 11 岁时进行常规疫苗接种，与泰国 NIP 计划的 HPV 疫苗接种同时进行。与队列优化策略一样，使用拟合的单年发病率数据。然而，为了反映该策略在现实世界中的潜在实施，使用了 87% 的疫苗覆盖率（相当于 HPV 覆盖率）[92,93]。
成本效益分析
从社会角度评估了疫苗接种策略与不接种疫苗的成本效益，考虑了登革热疾病对患者、其家庭和整个社会的更广泛影响[94]。在同期群优化场景和实用场景 （S3 File） 中都探讨了付款人视角。
对于成本，该模型估计了每个登革热病例的直接医疗和非医疗成本，区分了住院的轻度、住院的重度和非住院病例。间接成本包括患者和护理人员因登革热病例而损失的工作日成本、因登革热导致的死亡而导致的生产力损失成本以及学校缺勤成本。这是泰国卫生技术评估指南（HTA）推荐的社会观点[95]。在成本效益分析中使用了每剂 30 美元的说明性价格。根据 Meeyai 及其同事的成本效益分析，假设疫苗给药成本为 2.30 美元 [96]。
The humanistic burden of dengue was measured in terms of disability-adjusted life-years (DALYs) [97–99]. Disability weights and duration for severe, mild, and persistent dengue required for the estimation of DALYs were taken from the literature [26,100,101]. Years of life lost to premature dengue-caused death were based on age at death and age-specific life expectancy in Thailand. The incremental cost-effectiveness ratio was calculated using a willingness-to-pay (WTP) threshold of US$7,000, which is equivalent to approximately 1 gross domestic product (GDP) per capita in Thailand [102]. This is in line with Thai HTA guidelines, where using GDP per capita as the WTP threshold was recommended [95]. Costs and DALYs were discounted to present values at 3% per year [103], in line with Thai HTA guidance [95]. Full information on costs and DALYs is reported in S2 File. Reporting guidance for economic evaluations was adhered to using the Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards (CHEERS) 2022 checklist and is reported in S1 File.
敏感性分析
进行了敏感性分析以测试模型和结果的整体稳健性。这些包括对疾病流行病学和疫苗功效的不同假设。在适当的情况下，探讨了它们对流行病学（避免登革热和住院病例）和成本效益结果的影响（S3 文件）。
由于登革热发病率的年际变化可能很大，因此疫苗引入的确切年份可能对结果产生重要影响。为了解决初始条件的不确定性，对不同年份的疫苗引入进行了 70 次正向模拟，本手稿中呈现的结果反映了这些模拟的平均值。
结果
未接种疫苗时的登革热流行病学
模型预测的泰国未接种疫苗的症状性登革热发病率与实证数据非常吻合（图 5A）。大多数有症状的病例是由于原发性或继发性登革热感染，只有一小部分病例是由于继发性感染（图 5B）。正如在现实生活中观察到的那样，预测的登革热发病率的特点是感染率每年变化很大（图 5C）。尽管观察到显性血清型有规律的变化（图 5C），但每个 20 年正向模拟中的 4 种血清型几乎均匀分布。11 岁时的预测血清阳性率为 59.6%（S3 文件中的图 A），这与泰国报告的观察数据一致（10-14 岁儿童为 59.7%）[85]。该模型还显示出与季节性的相当好的拟合（S3 文件中的图 C）。
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图 5. 没有接种疫苗的模拟结果。
（A） 按年龄分列的症状性登革热发病率（每 100,000 人）。（B） 按年龄和类型分列的症状性登革热发病率（每 100,000 人）。（C） 按血清型和模拟年份划分的登革热感染发病率（每 100,000 人）。观察到的比率基于拟合到报告的症状性登革热发病率的 Weibull 曲线（如“方法”和图 2 中的“模型拟合”部分所述）;通过应用扩展因子 8.37 来解释漏报。在图 A 和 B 中，发病率表示模型在过去 100 年（在 650 年的老化期之后）预测的症状性登革热的平均发生率，在模型拟合过程中使用拟合参数的最佳拟合值进行模拟。在图 C 中，发病率表示模型预测的未来 100 年登革热感染率（有症状或无症状）。DENV，登革热病毒。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004631.g005
在没有接种疫苗的情况下，动态模型预测了 20 年期间泰国约有 4130 万例登革热感染（表 2）。其中，1460 万 （35%） 感染有症状，340 万 （8%） 导致住院。
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表 2. 感染和因未接种疫苗和 R11 而避免的感染数量。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004631.t002
同期群优化
对登革热的影响。
作为队列优化分析的一部分，模拟的所有 24 种疫苗接种策略都显示出相当大的公共卫生影响，在 20 年的时间范围内避免了 41%-57% 的有症状病例和 47%-70% 的住院病例（图 6）。TAK-003 的公共卫生影响取决于补种活动的规模，作为补种疫苗接种的一部分，更多的队列接种疫苗，从而避免了更多的症状和住院病例。其次，常规疫苗接种的最佳年龄随追赶的规模而变化，追赶队列越大，观察到最佳常规年龄的时间就越早。当不进行补种时，常规疫苗接种的最佳年龄为 8 岁。当实施 10 年的追赶时，最佳年龄降低到 5-6 岁 （分别为预防有症状感染和住院）。
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图 6. 队列优化分析中探讨的每种疫苗接种策略中避免的病例比例（超过 20 年）。
（A） 避免了有症状的病例，避免了 （B） 住院的病例。这些列表示避免的案例的平均比例;垂直线表示所有模型实现的 95% 置信区间。假设所有接种疫苗的队列覆盖率为 80%，则模拟所有疫苗接种策略。每列代表给定免疫接种策略的结果，在疫苗引入的最初几年，作为 CU 疫苗接种的一部分，在特定年龄进行常规免疫接种。例如，集群“常规年龄（5 队列 CU）”中的列“4y”代表 4 岁儿童每年常规疫苗接种和 5-9 岁儿童 CU 疫苗接种策略的结果。避免的个案比例最大的策略（在相应的群集中）以较深的颜色突出显示。这些结果以表格形式显示在 S2 文件中。CU，追赶。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004631.g006
成本效益。
在假设每剂疫苗价格为 30 美元的情况下，从社会角度来看，与不接种疫苗相比，所有探索的策略都占主导地位。所有结果都位于增量成本效益平面的东南象限（图 7），表明无论具体策略如何，TAK-003 都优于不接种疫苗策略（成本更低、收益更大）。最具成本效益的策略是对 6 岁儿童进行常规疫苗接种，追种 10 年，这与减少 104,415 个 DALY 总数和 17.86 亿美元的节省有关。
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图 7. 队列优化分析（SE 象限）中探索的 24 种疫苗接种策略的成本效益平面。
总成本包括表 3 和表 4（S3 文件）中显示的所有子类别，并反映了社会观点。计算增量成本与不接种疫苗相比;负增量成本表示免疫接种策略的成本较低。计算避免的 DALY 与未接种疫苗的 DALY;正数表示免疫接种策略比不免疫更有效。费用和 DALY 均按每年 3% 的折扣。这些结果在 S3 文件中以表格形式显示。DALY，残疾调整生命年;CU，追赶;百万;东南，东南;USD、美元。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004631.g007
阈值分析显示，与不接种疫苗相比，疫苗接种占主导地位的最高价格为每剂 74 至 93 美元，每剂疫苗接种的最高价格在 93 至 117 美元之间，疫苗接种才具有成本效益，WTP 阈值为 7,000 美元（泰国约人均 1 个 GDP [104]）每避免 DALY。
实用情景（11 岁儿童的常规疫苗接种）
对登革热的影响。
在泰国将 TAK-003 与现有的 HPV 计划共同给药的情况下，模拟了一个潜在的实用场景，其中 11 岁儿童的常规 HPV 疫苗接种估计覆盖率为 87%。与 20 年期间不接种疫苗相比，这种情况导致 44% 的有症状病例和 53% 的登革热住院治疗得到预防（表 2）。有症状和住院登革热病例的预测数量如图 8A 所示，与无疫苗接种计划相比，使用常规疫苗接种 R11 避免的有症状住院病例的累积比例如图 8B 所示。
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图 8. R11 策略对泰国的公共卫生影响。
R11 策略是在 11 岁时常规接种疫苗，无需追赶。（A） 接种疫苗和无接种疫苗策略在 30 年期间有症状（实线）和住院（虚线）病例数的绝对变化。（B） 与未接种疫苗相比，在此期间病例的相对变化。（C） 有症状的登革热发病率，超过 20 年;该面板说明了 TAK-003 在直接和间接影响以及残留病例（尽管接种了 R11 疫苗后仍发生的病例）方面的影响细分。（D） 20 年内使用 R11 避免的案件;该面板说明了覆盖率对避免的病例（有症状和住院）的线性影响。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004631.g008
在 10 年的时间范围内（其他登革热模型通常使用的时间范围 [70,75,90,105]），与未接种疫苗相比，R11 的公共卫生影响估计还可以预防 44% 的有症状病例（图 7B）。在避免病例和住院的比例下，可以观察到适度的反弹效应，在引入疫苗接种后约 15-20 年达到峰值，然后略有下降 [62]。
间接保护。
TAK-003 的实施在接种疫苗和未接种疫苗的人群中都产生了明显的间接保护（图 8C）。这些间接效应是由 2 种机制驱动的。首先，假设的疫苗对无症状登革热的功效导致感染总数减少，从而降低感染力。其次，无症状感染被认为比有症状感染的传播性更低，而接种疫苗的个体在感染登革热时出现症状的几率也较低。因此，接种疫苗的个体的感染对以它们为食的蚊子的传染性相对较低，从而降低了整体传播强度。
覆盖率的影响。
作为情景分析，R11 策略探讨了疫苗接种覆盖率的影响（图 8D）。更高的覆盖率导致持续更好的疾病减少，在覆盖率和避免的病例比例之间观察到几乎线性的关系。
Additional scenario analyses.
围绕 R11 实用疫苗接种策略进行了 11 个其他情景，探索了疾病流行病学的假设和参数的变化以及 TAK-003 的疗效。这些在 S3 文件中完整报告，并在图 9 中以图形方式进行了总结。所有情景都证明了 R11 策略在不同程度上预防有症状病例和住院治疗的好处。对于避免的有症状病例，3 种情景预测 TAK-003 的保护作用会增加（与基本情况相比），假设对非住院登革热的高病例效力报告了最高的模拟减少 （53%）。在有症状和无症状感染的传播性相同且没有针对无症状感染的保护的情况下（即疫苗接种不会产生任何间接影响），预测避免的病例和住院率最低。在避免住院治疗的情况下也观察到类似的模式。
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图 9. 围绕 20 年来使用 R11 避免的病例比例进行情景分析。
（A） 使用 R11 避免了有症状的病例和 （B） 住院病例，超过 20 年。R11 实用模拟的情景分析。情景 1-4 评估了围绕加强和治疗无症状登革热疗效的假设的变化，情景 5-10 探讨了结果对 TAK-003 疗效变化的敏感性，情景 11-12 评估了传播性假设的变化。有关完整详细信息，请参阅 S3 文件。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004631.g009
成本效益分析。
20 多年来，以 3% 的贴现率接种 TAK-003 被发现可以节省成本，并且与不接种疫苗相比，DALY 更少（即更大的健康益处）（表 3）。因此，R11 策略主导了不接种疫苗策略。计算了 WTP 阈值为 7,000 美元的成本节约和成本效益的阈值价格。从社会角度来看，1 剂疫苗的最高价格估计为 89 美元，在 7,000 美元的 WTP 门槛下，成本效益的最高价格为 111 美元。成本效益的疫苗阈值价格高于优势价格，因为每个避免的 DALY 都赋予了货币价值。总之，阈值定价分析表明，TAK-003 在 NIP 中预防泰国登革热具有很高的经济价值。
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表 3. 20 年 R11 的总成本和增量成本以及 DALYs（贴现 3%）。成本以百万美元为单位。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004631.t003
讨论
在 DEN-301 试验中发现 TAK-003 在预防有症状和严重登革热发作和住院治疗方面非常有效 [39]。目前的研究使用了登革热的动态传播模型，旨在模拟 TAK-003 疫苗接种的影响。由于人口、社会经济、气候和地理因素不同，各国和各地区的登革热流行病学差异很大[50,106]，因此不应按照“一刀切”的方式在个别国家实施登革热疫苗接种策略，而应根据各国的具体登革热流行病学情况进行调整[44].在这项研究中，我们首先评估了泰国最佳登革热疫苗接种策略的候选者，然后我们探索了一种可能纳入泰国 NIP 以实现最大覆盖率的实用策略。主要结果如下。
首先，与不接种疫苗相比，发现 TAK-003 在所探索的所有情况下都减少了登革热病例的数量。这反映了疫苗对有症状病例和住院病例的高效性。
其次，增加追赶队列与登革热病例（有症状和住院病例）减少的大幅增加有关。通过在疫苗引入当年允许更大的初始队列进行疫苗接种，补种对传播产生了直接影响，尽管补种计划的效率可能会随着补种规模的增加而降低。扩大追赶队列的规模也影响了常规疫苗接种的最佳年龄，增加追赶队列规模与最佳常规疫苗接种的年龄降低相关。这是因为已经有 2 次或更多感染史的人患症状或住院登革热的潜在风险要低得多;因此，当补种年龄范围扩大到包括最佳疫苗接种年龄（在没有补种的情况下为 8 岁）时，这往往会降低常规疫苗接种的最佳年龄。如果要实施 10 年追赶策略，我们估计泰国的最佳常规疫苗接种年龄将在 5 至 6 岁之间。
第三个关键结果与 TAK-003 的成本效益有关。以每剂 30 美元的说明性成本计算，TAK-003 始终与增加的健康益处和降低的社会成本有关（图 7）。由于干预措施的成本节约性质，政策制定者可以得出的一个推论是，实施的追赶队列规模越大，对国家的长期经济和健康利益就越大，并且可能节省的成本就越大。然而，这些结果也伴随着警告，即有证据表明，当应用 10 年的追赶时，相关的经济回报会递减，并且在实际层面上，追赶运动将受到该国预算限制的约束。
最后，鉴于这些注意事项，我们还研究了 TAK-003 在 11 岁时在泰国 NIP 中与 HPV 共同给药的情况，经验数据显示可实现的覆盖率为 87% [92,93]。使用这种策略，据观察，在 20 年的时间范围内可以避免 44% 的有症状病例和超过一半的住院治疗。在这种务实的情况下，与不接种疫苗相比，TAK-003 占主导地位，我们估计它在泰国的实施可以节省相当于 >10 亿美元的长期成本，同时减轻与该疾病相关的大部分死亡率和发病率。尽管在这种务实的策略中没有探讨追赶计划，但根据 5 或 10 个年龄队列的追赶计划的队列优化分析，可以合理地预期相当的影响幅度。
据我们所知，这是第一项评估 TAK-003 在泰国对公共卫生影响和成本效益的研究。早期流行病学模型是在有效疫苗出现之前开发的，并未包括所有血清型[59]。后来，开发了更复杂的模型。原型研究，目前的模型，是基于越南南部的人类和蚊子种群建模，并评估了假设的四价疫苗的影响[51]。随后开发了模型来评估第一种获得许可的登革热疫苗 CYD-TDV 的影响 [79]。与CYD-TDV相关的益处远低于本研究中报告的TAK-003，并且在CYD-TDV的其他模型中也观察到了这一趋势[62]。我们认为，在这些模型中观察到的 TAK-003 与 CYD-TDV 相比的临床和经济效益改善反映了疫苗之间的根本差异。主要临床证据表明，TAK-003 对血清阴性和血清阳性个体均有效 [39]，而没有 CYD-TDV 发现的安全性问题 [32]。这意味着与 CYD-TDV 相比，TAK-003 可用于保护更广泛的人群（血清阳性和血清阴性个体）。此外，TAK-003 消除了 CYD-TDV 所需的预筛选需求，这在疫苗推广、公共传播和服务提供的可行性方面构成了重大挑战 [107]。
Recently, WHO published a position paper on dengue vaccines in which they recommend the introduction of TAK-003 in countries with high dengue endemicity without screening for serostatus [44]. The WHO recommends that countries should consider data on age-specific seroprevalence and/or age-specific dengue hospital admissions that indicate there is a high risk of dengue transmission. The WHO’s position paper was supported by Bayesian modeling and an analysis conducted for the Strategic Advisory Group of Experts on Immunization [108], which had methodological differences compared with the current study, such as using a risk-benefit analysis and favoring generalized seroprevalence over specific incidence data for model fitting. However, overall, WHO recommendation to use TAK-003 in children aged 6–16 years in settings with high dengue transmission intensity is supportive of the findings of the current study and the introduction of the vaccine into affected regions of Thailand.
目前的研究可能报告了对 TAK-003 成本效益的保守估计，因为并非所有与登革热相关的成本都可以纳入模型。与其他经济分析一样，目前的研究侧重于登革热病例的直接和间接成本，主要驱动因素是直接医疗成本。然而，登革热的影响不止于此，该研究并未包括所有相关的更广泛成本，包括宏观经济影响，例如泰国旅游业的成本。例如，2019 年，登革热病例激增对旅游业产生了深远影响，估计使 GDP 减少了 18.1 亿美元，相当于每年旅游收入的 3% 或总 GDP 的 0.33% [109]。总体而言，据报道，登革热对亚洲国家的 GDP 有很大影响 [110]，但该模型无法完全捕捉到这一点。此外，由于无法获得医疗保健和其他预防资源，登革热的负担可能会不成比例地影响社会中最弱势的人群。因此，将 TAK-003 纳入 NIP 可能有助于解决人群中登革热负担的不平等问题。
总之，这项研究的结果表明，使用 TAK-003 的疫苗接种计划可以减少泰国的登革热，并且与不接种疫苗相比可以节省成本。敏感性分析表明，结果对关于登革热流行病学和 TAK-003 疗效的基本假设是稳健的。通过根据特定国家的流行病学确定最适合接种疫苗的年龄组，并通过引入补种疫苗接种计划，可以最大限度地发挥疫苗的好处。
优点和局限性
该模型有几个优点。首先，它是根据先前一项关于登革热的研究发展而来的，该研究经过同行评审和验证[51]。然后将当前模型拟合到泰国可用的最新详细数据，并使用文献中确定的最可靠的输入和参数进行填充。其次，用于干预的疗效数据来自 TAK-003 （DEN-301） 的一项大型 3 期随机安慰剂对照试验 [39]。该试验符合WHO登革热临床指南试验方法设定的所有参数[40]。第三，与大多数其他登革热疫苗接种模型不同[62]，该模型实现了疫苗衍生保护的自然增强机制，更紧密地反映了对感染的免疫反应，据报道，继发感染后与原发感染相比，继发感染后免疫反应存在根本差异[111,112].第四，成本效益分析采用了社会视角，其中考虑了登革热及其预防的更广泛的经济影响。最后，尽管模型大小和运行时间不允许进行全面的概率敏感性分析，但在情景分析中测试了与疫苗功效和作用机制相关的关键参数，增加了对模型结果稳健性的信心。
Nevertheless, the model had some limitations. Firstly, we did not explicitly simulate demographic characteristics of Thailand and demographic shift (i.e., changing birth and death rates), and the effects of migration were not accounted for. However, similar simplifying assumptions are often found in other dengue models [53,54]. Secondly, as discussed in the “Methods” section, the vaccine efficacy applied in the base case analyses was differentiated by serostatus, but not differentiated by serotype. To address this limitation, a scenario applying exploratory serotype- and serostatus-specific efficacy was conducted. The results of this analysis indicated a slight decrease in the public health impact (the proportion of symptomatic cases averted reduced from 44% to 40% over 20 years); the base case vaccination strategy remained dominant compared with no vaccination. Thirdly, we did not account for the practical considerations of catch-up strategies, including issues with service delivery and organization, as well as issues with coverage outside of NIPs. Other logistical details, such as maintaining the cold-chain supply, were not considered. Fourthly, the model size and runtime meant it was not computationally possible to run probabilistic sensitivity analyses. To mitigate this limitation, scenario analyses were run addressing the most contentious of the model assumptions (specifically, the assumptions related to the vaccine efficacy extrapolated over the trial duration, protection waning, natural boosting of vaccine efficacy, and achievable vaccination coverage). The results indicated that even in the most pessimistic scenarios, the routine vaccination of children aged 11 years was dominant compared with no vaccination. Finally, the pragmatic strategy selected was based on integration with the HPV vaccination of the NIP at age 11 years. TAK-003 may be administered concomitantly with a HPV vaccine in Thailand and coadministration has been studied in participants aged 9–14 years [113]. However, although HPV vaccination is recommended for both sexes internationally [114], only girls are currently eligible for this vaccine in Thailand [115]. Additionally, the HPV vaccine is usually administered as 2 doses 6 months apart [115], which is different from the 3-month schedule of TAK-003 [41]. Therefore, the coverage used in the analysis [93] may have been optimistic.
This study presents the results of a dynamic transmission model that simulated the epidemiology of dengue and the impact of TAK-003 in Thailand, with a focus on optimizing the cohort age for vaccination strategy to maximize impact. The analysis found that in all scenarios, vaccination with TAK-003 led to reductions in both symptomatic and hospitalized dengue. The impact could be increased by implementing catch-up programs. At an illustrative cost of US$30 per dose, TAK-003 was found to be dominant in all scenarios and vaccination strategies analyzed, resulting in both large health gains and notable cost savings, compared with no vaccination. The threshold analysis indicated that TAK-003 would remain cost-effective in excess of US$100 per dose. These results were also robust to changes in the underlying assumptions used in the model. The study shows that the TAK-003 vaccination strategy should be tailored to country-specific dengue epidemiology, while taking practicalities into consideration, such as existing NIPs’ calendars, to achieve high coverage. Catch-up programs are shown to further reduce cases, while resulting in even larger cost savings.
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作者要感谢 Putnam 的 Iain Willits 提供的医学写作支持和宝贵的见解，以及 Excel Medical Affairs 的 Kristen DeYoung 的编辑协助和手稿协调。
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