厦门免费医学论文发表-昼夜节律中温度补偿和同步的波形失真：基于重整化群法的方法
吉博慎吾，国广贞二，初田哲夫，黑泽明元
抽象
随着温度的升高，许多生物过程会加速，但昼夜节律的周期保持恒定，称为温度补偿，同时与 24 小时明暗循环同步。我们从理论上探索了昼夜节律基因-蛋白质动力学中波形失真与温度补偿和同步的可能相关性。我们对古德温模型的分析为大多数温度补偿假设提供了连贯的解释。使用重整化群方法，我们分析证明昼夜节律蛋白质振荡的递减阶段应该随着温度的升高而延长，导致波形失真以保持稳定周期。这种波形-周期相关性也发生在其他振荡器中，如 Lotka-Volterra、van der Pol 模型和哺乳动物昼夜节律的现实模型。对已知数据的重新分析很好地证实了我们关于波形失真及其对同步范围影响的发现。因此，我们得出结论，昼夜节律波形是温度补偿和同步的基础。
作者总结
我们的日常节律由基因调控和生化网络（称为生物钟）支撑。尽管大多数生化反应随着温度的升高而加速，但即使温度升高，昼夜节律的周期也几乎是恒定的。这种现象称为温度补偿，其机制尚不清楚。通过将理论物理学方法（重整化群方法）应用于生物学问题，我们发现当昼夜节律周期对温度变化稳定时，基因动力学的波形在较高温度下应该与正弦波更加失真。通过分析已发表的果蝇和小鼠实验数据，验证了波形在温度补偿中的重要性的预测。值得注意的是，周期和波形失真之间的相关性也适用于其他振荡器模型，表明波形失真对于确定各种类型振荡系统中的周期很重要。了解生物钟的另一个重要挑战是它们如何与环境明暗周期同步。通过理论分析生物钟模型，我们发现当波形失真时，同步的频率范围会变窄。
数字
图4图5图6图1图2图3图4图5图6图1图2图3
引文： Gibo S、Kunihiro T、Hatsuda T、Kurosawa G （2025） 昼夜节律中温度补偿和同步的波形失真：一种基于重整化群方法的方法。公共科学图书馆计算生物学 21（7）： 电子邮箱：1013246。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013246
编辑 器： Christian I. Hong，美国辛辛那提大学医学院
收到： 2024 年 9 月 3 日;接受： 2025 年 6 月 17 日;发表： 7月 22， 2025
版权所有： © 2025 Gibo et al.这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 所有代码均可在 https://github.com/gibo3/circadian_renormalization 获得。实验数据此前发表在周等人身上。（2015） 和 Kidd 等人 （2015）。
资金： 这项工作得到了日本科学技术振兴机构（JPMJCR1913 给 G.K.）、日本学术振兴会和日本文部科学省（21K06105 和 24H02025 给 G.K.，19K03872 和 24K07049 给 T.K.）的资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
利益争夺： 提交人声明不存在竞争利益。
1. 简介
人类表现出大约 24 小时的睡眠-觉醒周期，这些周期在恒定的环境条件下持续存在，这种现象称为昼夜节律。这种时间调节存在于人类和各种生物体中，如霉菌、植物和昆虫[1\u20123]。最近通过昆虫、霉菌、哺乳动物和植物进行遗传学研究的进展表明，基因和蛋白质是控制自主昼夜节律的主要机制的组成部分[1,4\u20126]。
了解昼夜节律有望破译多种睡眠模式，包括睡眠障碍，如晚期睡眠阶段综合征（以凌晨4：00左右早醒为特征）、睡眠阶段延迟综合征（以晚醒为特征）、非24小时睡眠-觉醒障碍和发作性睡病[7]。值得注意的是，晚期和延迟睡眠阶段综合征被认为与昼夜节律期有关[8\u201213]。正在进行的研究探索了大规模遗传分析揭示的遗传特征与各种睡眠模式之间可能存在的相关性[14\u201216]。然而，该系统的性质非常复杂，以至于将睡眠模式与特定基因联系起来仍然是一个挑战。在这种情况下，求助于数学模型并获得联系的可能提示并希望为遗传动力学研究提供建议将是有意义的。
昼夜节律研究中一个仍有待了解的基本问题是温度补偿[17\u201225]，尽管温度引起的反应速率发生变化，但周期保持恒定。经期的温度补偿不仅发生在昼夜节律中，也发生在超节律中，如酵母代谢周期[22,26]。尽管对温度补偿进行了广泛的实验和理论研究，但该机制仍然难以捉摸。已经提出了解释温度补偿的假设，包括平衡假说、临界反应假说、温度-幅度耦合假说和波形假说。平衡假说提出，昼夜节律随温度的稳定性源于周期延长和周期缩短反应之间的平衡[17,18,27]。临界反应假说假设应该有决定昼夜节律周期的临界反应。如果这些反应速率在温度变化下保持稳定，那么昼夜节律周期也将同样保持稳定[28\u201230]。温度-幅度耦合假说表明，基因活动节律中的温度敏感幅度应该通过在较高温度下产生更大的幅度来产生稳定期[22,31]。最后，波形假说提出，基因活动节律中的温度敏感波形应该与稳定周期相关，即它们的高谐波分量变形的失真在较高温度下增加[32]。这些提出的机制以及[33]中讨论的其他机制不一定是相互排斥的，并且可以组合工作以实现温度补偿。
昼夜节律研究的另一个关键问题是与 24 小时环境明暗周期的同步。先前关于同步的理论和实验研究表明，如果振荡的内部周期与外部周期紧密匹配，则更有可能与受迫周期同步[34\u201237]。此外，对几个物种的实验研究发现了昼夜节律系统中受光脉冲影响的基因和蛋白质[38,39]。实际上，昼夜节律必须适应 24 小时明暗循环，同时保持温度补偿的昼夜节律。因此，出现了多个问题。（i）鉴于季节之间的温度变化很大，生物体如何在不同温度下将其昼夜节律与24小时明暗循环同步[20,36,40]？（ii）如果昼夜节律的基因活动节律随着温度的升高而变得更加扭曲以实现温度补偿，那么同步的难易程度如何随着温度变化而变化？结合光脉冲实验结果的理论分析可能会为这些问题提供进一步的见解。
在本文中，我们基于对昼夜节律的Goodwin模型的分析和数值分析，研究了波形失真在温度补偿中的可能作用，并阐明了基因活动节律中的波形在温度补偿的较高温度下如何趋于更加失真（例如，更陡的上升，更长的尾部）以进行温度补偿。
为此，我们采用了重整化群（RG）方法[41\u201246]，该方法适用于微分方程的全局和渐近分析[47\u201253]。正如Shirkov [54]的一篇历史综述所阐明的那样，有几种不同的方法统称为重整化群（RG）方法。在这些方法中，Feigenbaum[55]特别应用了渐近泛函自相似性等概念，让人联想到统计物理学中用于提取临界指数的RG技术[44\u201246]，以推导出表征种群生物学中某些迭代图谱中分叉点的通用常数[56\u201257]。相比之下，目前这项工作中使用的RG方法[47,48,51]是对最初在量子场论中开发的方法的改编[42,43]。这种方法为微扰解提供了一种简单的复苏技术，从而提供了在全局时域上有效的实用近似解。该方法还可以作为渐近区域动力学的强大还原理论。该方法已应用于各种模型，包括常微分方程和偏微分方程、离散图和随机方程[48\u201250,52,53,58]。通过根据经典包络理论重新表述RG方法[48,53]，可以直观地理解RG方法作为全局分析工具的强大性的起源：一组微扰解的包络线仅在任意初始时间t 周围局部有效0可以设置为构成全局域中方程的有效解。
将两位作者（KG）[32]提出的波形失真指数，即非正弦功率（NS）与RG方法的结果相结合，我们可以获得上述理论假设（平衡假说、临界反应假说、温度-幅度耦合假说和波形假说）的统一图景，并量化以前关于果蝇的实验数据[59].我们的分析表明，根据之前的研究结果，从理论和实验角度来看，波形失真在温度补偿中的基本作用[32]。此外，我们首次揭示了如果基因活动节律的波形在较高温度下更加失真，则昼夜节律同步随温度变化的机制。我们从理论上证明，如果基因活动节律的波形更加失真，同步昼夜节律的外力的频率范围就会变窄。这表明在较高温度下更难与明暗循环同步。目前的同步结果与之前的实验和数值研究一致，表明在较高温度下，光脉冲引起的相移幅度较小[32,60,61]。
本文整理如下。在第2节中，我们介绍了波形失真的指标和Goodwin模型，并总结了温度补偿和昼夜节律同步的主要结果。在第 3 节中，我们研究了温度补偿的条件。我们在第 3.1、3.2 和 3.3 节中展示了基于重整化群 （RG） 方法的结果，然后在第 3.4 节中对模型的预测进行了实验验证。在第 4 节中，我们检查了同步的条件。第 5 节，即最后一节，专门讨论。S1 文本-S5 文本中给出了有关我们的分析和数值分析方法的一些详细技术说明。
结果
2. 昼夜节律中的波形失真
2.1. 波形失真指数
让昼夜节律系统中某个变量的时间依赖性用傅里叶级数表示为 ，其中j是振荡时间序列的傅里叶系数。然后，我们引入了一个用于描述 x（t） 从正弦形状的变形的索引，即
(1)
其中 m 和 q 是整数。该指数被称为“非正弦幂（NS）”，旨在强调高次谐波（m > q），如之前的论文[32]所讨论的那样。例如，当时间序列具有正弦波形时，我们得到 NS = 1，其中只有基本分量的系数非零 （）。相反，对于非正弦时间序列，高次谐波的系数是不消失的，导致 NS > 1。先前的理论工作表明，在四变量负反馈模型中，温度补偿需要在较高温度下更扭曲的波形（更大的NS）[32]。然而，尚不清楚先前研究中发现的波形与温度补偿的相关性是否具有普遍有效性，而不局限于某些特定模型。
为了探索波形特征与温度补偿和同步的可能相关性，我们考虑了最简单的昼夜节律模型，即Goodwin模型（图1A）[62]。该模型结合了基因表达的负反馈调节，这是一种对转录翻译振荡至关重要的机制。三组分古德温模型如下：
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图1. （A） 生物钟模型和 （B） 波形特性与温度补偿（洋红色）和同步（青色）的相关性。
转录翻译功能定义为 ，K 和 n 的值分别设置为 0.0184 和 20。假设参数 k1， k2， k3， p1， p2，并且 r 随着温度的升高而增加，我们使用阿伦尼乌斯定律对反应速率进行建模，其中 b我， E我， 一个我、R 和 T 分别是速率常数、活化能、频率因子、气体常数 （R = 8.314） 和绝对温度。E 的值我和 A我详见 S1 表。同步区取决于明暗循环周期和光强度，称为阿诺德舌[37]。Arnold 舌头的大小由同步下限 和同步上限之间的差值定义。当周期在不同温度下恒定时，波形失真（NS）变大，同步范围（阿诺德舌的大小）随着温度的升高而变窄，如（B）所示，在光强度的情况下，I = 0.001。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013246.g001
(2)
(3)
(4)
其中 x1(t） 代表 mRNA 丰度，x2(t） 和 x3(t） 表示蛋白质丰度。函数 f（x3）表示转录调控，参数p1和 p2分别表示蛋白质合成和磷酸化速率，K我 (）表示降解速率（图1A）。事实上，古德温模型有两个版本：（i）一种版本，其中降解速率表示为基板的线性函数，如式（2）-（4）所示，振荡需要高协同性（n）;（ii）另一种公式，其中降解速率遵循Michaelis-Menten方程，其中协同性为1足以产生振荡[63\u201265]。在本文中，为了简单性和易于分析处理，我们假设降解速率遵循基板的线性函数。Forger通过应用信号处理方法[66]推导出了具有线性退化的Goodwin模型周期（2）–（4），同时也对其他负反馈振荡器[67]进行了类似的分析。首先，将式（2）–（4）转换为具有高阶导数的单个方程（参见S2文本中的式（47）。接下来，非线性项 f（x3）通过将变换方程乘以dx来消除3/dt 并积分一个周期。然后，通过将傅里叶级数中的周期解表示为 ，周期推导如下：
(5)
其中j是 x 的傅里叶系数3(如果 x3(t） 因正弦波而失真，则高阶分量 aj (）变大，导致NS变大。随后，两位作者表明，该公式意味着该模型中周期的温度补偿仅在波形（NS）随着温度升高而失真时才会发生[32]。假设随着模型中温度的升高，所有反应都变得更快。然后，可以数值证明波形在较高温度下往往会更加失真（NS更大），以进行温度补偿（图1B，洋红色线）。我们将这种机制称为温度补偿的波形假说。这一结果基于Goodwin模型[32]，该模型表明，在较高温度下，更扭曲的波形对于温度补偿既必要又足够，与之前的研究[67]一致，该研究表明，仅具有正弦振荡的替代振荡器模型无法实现温度补偿。
2.2. Theories of temperature compensation
The waveform hypothesis and the other three hypotheses for temperature compensation (balance hypothesis I, critical-reaction hypothesis II, and amplitude hypothesis III) are not mutually exclusive, which can be understood in a unified way through Eq (5):
I. The balance hypothesis, previously explored theoretically by Ruoff [18], suggests that the temperature compensation of the period is caused by a balance between the effects of reactions that shorten the period and those that lengthen the period. Eq (5) illustrates that the balance between the effect of shortening the period and that of lengthening the period can be caused by changing the distortion of the waveform.
II. 式（5）表明，即使昼夜节律中的一些控制反应对温度不敏感[28,30]，如临界反应假说中所讨论的。尽管如此，如果某些控制反应以外的反应在较高温度下加速，则温度补偿需要在高温下产生波形失真。
三、我们对昼夜节律模型的数值分析（图1B）表明，当发生温度补偿时，波形在较高温度下失真更大，振荡幅度更大（S1图）。这种在高温下振幅增加的趋势与振幅假说一致。根据式（5），对于温度补偿来说，在较高温度下波形的更大失真是必要的，但还不够。
2.3. 昼夜节律的同步
如果波形在较高温度下更失真以进行温度补偿，那么探索温度依赖性波形是否也影响昼夜节律与不同温度下环境明暗循环的同步将是一件有趣的事情。同步和昼夜节律的理论和实验研究表明，如果内部周期足够接近强迫周期，振荡更有可能与强迫周期同步[34\u201237]。在哺乳动物和神经孢子虫中，已知光脉冲会增加Per1和frq mRNA的表达[38,39]。为了在光相期间纳入基因激活，我们采用了一个模型，其中mRNA表达变化的方程（2）被修改为：
(6)
其中 I 代表光强度，是明暗循环的角频率。
2.4. 主要结果
在第 3 节和第 4 节中，我们详细讨论了如何使用 RG 方法在较高温度下扭曲基因活动节律的波形，以及昼夜节律的同步。主要结果如图1B所示。洋红色线表示基因活性节律的波形在较高温度下应更加失真，以进行温度补偿，而青色线表示由于波形失真较大，在较高温度下与明暗循环的同步应变得更加困难。
3. 波形失真和温度补偿
3.1. 波形-周期相关性的数值模拟
式（5）和数值模拟表明，即使参数值增加，当周期相对稳定时，NS也往往更大（见图1B）。为了定量揭示波形和周期之间的相关性，我们使用生物钟模型进行了数值模拟。在生物钟模型的分析中，为了简单起见，考虑了转录函数。我们首先搜索发生振荡的参数集。我们将这些参数集定义为参考参数集。由于许多生化参数尚未被测量，我们为振荡准备了 100 个随机参考参数集。k1， k2， k3， p1， p2、r 被分配了 0 到 10 的均匀分布的随机值，n 被分配了一个 9 到 15 的均匀分布的随机整数。使用每个参考参数集获得的周期表示为 。其次，反应速率通常遵循阿伦尼乌斯方程，该方程指出温度升高 10°C 会使反应速率增加 2-3 倍。为了纳入高温的影响，没有使用阿伦尼乌斯方程，而是将模型参考参数集中的每个参数随机乘以 1.1-1.9 的系数，并在振荡行为持续存在时检查周期和波形。通过增加每个参考参数集的参数获得的周期表示为 ，比率 称为相对周期。
为了定量分析温度补偿发生时周期与波形之间的相关性，我们考虑了相对周期的情况，因为已经通过实验证实，当温度升高10°C并发生温度补偿时，野生型的高温昼夜节律频率除以低温下的昼夜节律频率在0.85至1.15之间[19].在目前的数值分析中，4900个参数集中的34个参数集的周期相对稳定（相对周期），与之前的理论分析定性一致，即周期通常随着反应速率的增加而缩短[18,27]。由于参数变化范围为1.1-1.9，平均值为1.5，反应速率平均加快1.5倍，平均相对周期约为。图2表明，当温度补偿发生时，周期和波形之间存在明显的相关性。
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图2. （A） 生物钟模型的相对 NS 的分布作为反应速率增加时相对周期的函数。
我们首先生成了参考参数集。为了结合温度升高的影响，每个参数 k 不是使用阿伦尼乌斯方程1， k2， k3， p1， p2，模型参考参数集中的r随机乘以1.1-1.9的系数。插入表示温度补偿区域 （）。（B）古德温模型中周期相对不变时的波形示例。蓝线和红线分别代表慢速和快速反应。
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3.2. 重整化群法简介
在本小节中，我们简要介绍了重整化群方法，该方法以[48,49,52]中介绍的方式从微扰解中获得在全局域中有效的有用近似解。
给定一个以 t 为自变量的微分方程，它的朴素微扰解通常包含与 t 的多项式成正比的长期项，例如，当未扰动解由具有角速度的谐波振荡给出时，n 是一个整数。因此，朴素微扰解将表现出发散行为，并且由于长期项的原因，与大 t 的精确解相去甚远。RG方法给出了扰动级数的简单复和方法，因此利用初始条件和任意时间t的积分常数提供了全局有效的解。0.
为了证明这一点，让我们以以下线性阻尼振荡器为最简单的例子[48]：
(7)
跟。确切的解由下式给出
(8)
其中 和 与 ：由于速度相关摩擦，振幅具有时间相关性，角速度从未扰动值 1 偏移;请注意，解 （Eq （8）） 可以表示为 的无限幂级数，尽管 线性进入方程 （7）。
现在我们敢于应用微扰理论得到一个解 x（t;吨0）的线性方程（式（7））的初始值W（t0） 在任意时间 t = t0,
这是未知的，但尚未通过以下程序确定。扰动解 x（t;吨0） 表示为 的幂级数。在RG方法中，我们假设初始值W（t0） 在精确解上，也表示为 的幂级数 as （。
零阶方程如下：
其解可以用 表示为 。在这里，我们明确了振幅 A（t0） 和相位取决于初始时间 t = t0.然后，一阶方程由下式给出。由于不均匀项与未扰动项具有相同的角速度，因此一阶解必然包含共振项，并且可以以以下形式给出
在 t = t 时消失0通过添加未受干扰的解决方案，因此 .[48]中提出的这种设置使RG方法的过程变得简单透明。在当前线性情况下，一阶校正可以在初始时间消失，但当方程具有非线性项时，一些项将保留在那里。类似地，二阶解可以由下式给出，它在 t = t 时消失0, and hence . Up to the third order of , the perturbative solution is given by with the initial value It is apparent that our approximate solution is diverging as due to the secular terms, although it gives a sensible and hence valid solution locally around t = t0. To obtain a valid solution in the global domain, we utilize the fact that the approximate solution should be valid around an arbitrary time t = t0, and try to construct the envelope curve of the perturbative solutions, each contact point of which with the envelope should be chosen at t = t0, such that the envelope function is given by the initial value . This can be accomplished through the following envelope equation, which is also identified with the RG equation:
(9)
This equation turns out to give the dynamical equations of the amplitude A(t) and the initial phase . In fact, substituting the perturbation solution up to second-order to the RG Eq (9), we have
(10)
To satisfy this condition for any time t, the amplitude A(t) and the initial phase should satisfy the following dynamical equations
(11)
respectively. These equations are readily solved to yield and , respectively. Inserting these expressions into the envelope function , we arrive at
(12)
这是方程 （7） 的近似但全局有效的解：事实上，它有一个 的无限幂级数 。还值得注意的是，方程 （12） 的角速度给出了精确三阶的近似值，如 。有关非线性方程的更多详细信息，请参阅 S1 文本。
3.3. 波形-周期相关性的RG分析
在第2.1节和第3.1节中，我们证明了古德温模型中周期的温度补偿伴随着指数NS的增加，并且随着温度的升高而相应地发生波形失真。这就提出了以下问题：是否有一个普遍定律来控制温度升高时发生的波形失真？为了回答这个问题，我们使用重整化群（RG）方法推导出了昼夜节律古德温模型时间演化的近似解[47]。使用RG方法得到的解可以解释为扰动理论中给出的一组解的包络，该解已应用于各种模型，包括（但不限于）ODE、偏微分方程、离散系统和随机方程[48,49,52,53,58]。为了应用RG方法，我们再次设置转录调控函数f（x3） 是 。在这个函数中，n 是转录调控的协同性，这是一个 Hopf 分叉参数。生物钟磷酸化蛋白的近似溶液读数（参见 S2 文本)
(13)
我们在哪里
(14)
(15)
(16)
二阶项的角速度和相位参数
(17)
(18)
以及振幅
(19)
(20)
RG方法提供了一个近似但全局有效的解，因此使我们能够对古德温模型中发生温度补偿时的波形失真进行详细研究。例如，我们分析了 A 的值如何1在方程 （20） 中，取决于反应速率。该参数与二次谐波分量的幅度相关联。为了量化其对反应速率变化的敏感性，我们使用了弹性，定义为 ，其中 q我表示参数 k1， k2， k3， p1， p2和 r。我们发现 A1随着降解速率的增加而增加或减少（K1， k2和 k3），并随着磷酸化和转录率的增加而持续降低（p1， p2和 r）。弹性之和 始终为零，这反映了 A1当所有反应速率按相同因子缩放时保持不变（S2图）。
使用与图2A中使用的相同参数集进行的数值分析表明，模型中的相对周期保持稳定，并且在温度变化的区间内，表明二阶频率中的相位参数随着反应速率的增加而趋于减小（见图3A）。当反应速率的增加较小时，二阶频率相位的变化散射在零附近，可以忽略不计。然而，随着反应速率的显着增加，二阶相总是随着反应速率的增加而趋于降低。
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Fig 3. Change in the phase of the second-order frequency in phosphorylated protein oscillation under varying circadian clock model parameters.
(A) The parameters k1, k2, k3, p1, p2, and r were randomly increased from 1.1 to 1.9. The horizontal axis represents the arithmetic mean of the fast-case values of k1, k2, and k3 divided by the slow-case values. The parameters p1, p2, and r are omitted because they do not affect the period in Eq (17). The vertical axis presents changes in the phase of the second-order frequency obtained via generalized harmonic analysis of numerically calculated periodic time series. When the period length is maintained (relative period within 0.85-1.0), the phase of of x3(t) tends to decrease as the reaction rate increases. (B, C) Time series for the increased reaction rates (1.1-1.9) while maintaining the period. The red and blue lines represent the time series for increased reaction rates and those for the reference parameter set, respectively. The parameter values are provided in S2 Table. For comparison, the period length is standardized to 1. The time of the minimum value is set to 0, and the maximum phosphorylated protein oscillation is indicated by the dotted line. Increased reaction rates tend to advance the timing of the maximum oscillation.
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013246.g003
The significance of the phase parameter given in the second-order term on the waveform of the time series can be understood intuitively as follows: when the phase is large, the increasing duration tends to become longer because of the less overlap of the time profiles given by and (Fig 3B and 3C, blue line). Conversely, a smaller tends to result in a shorter increasing duration because of an additive effect of the two terms, which leads to a steeper slope on total, as presented in Fig 3B and 3C, red line. Therefore, the numerical results in Fig 3A suggest that the decreasing duration of the time series elongates with as the reaction rate increases when the period is relatively stable despite the increasing reaction rate.
For a theoretical confirmation of the numerical result that the phase parameter given in the second-order term tends to become smaller as the temperature increases when the period is temperature-compensated, we analyze the sensitivity of the angular frequency and the phase to the reaction rates by utilizing the results of the RG method. With use of Eqs (17) and (18), we calculate and . In Fig 4A, we present the parameter regions given by the constraints (red surface) and (yellow surface) for the cooperativity n = 12 of the transcription regulation. We can see that the region for (outside yellow surface) includes that given by the constraint for all ki (). This implies that if the period is robust against a change in the parameters ki (), then the phase in the second-order term always becomes smaller with increasing parameters.
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Fig 4. The parameter space for the constant period (, red surface) with increasing degradation rates k1, k2, and k3, and that for the constant phase of second-order frequency (, yellow surface).
The phase of second-order frequency should decrease with increasing k1, k2, and k3 outside the yellow surface (). The cooperativity n is n = 12 (A), and n = 20 (B), and the variations of the parameters are set to dk1 = 0.3, dk2 = 0.2, and dk3 = 0.1. (A) When n is small (n = 12), surface is included in space , which means that should become smaller if does not change with increasing k1, k2, and k3. (B) When n is large (n = 20), surface can intersect although high cooperativity is unrealistic.
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013246.g004
Next, let us examine how the parameter regions given by the constraints and change with variations of the cooperativity n. The numerical calculation shows that the region corresponding to includes that given by for n = 13 and 14. However, in the case of an exceedingly high cooperativity of transcription regulation n, which is not biologically realistic, can be positive when . For instance, for n = 20, although is negative for most of the parameter space, there is a region in which when (see Fig 4B). These results indicate that if circadian rhythms are stable under temperature variations, the slope in the increasing phase of phosphoproteins should become sharper as temperature increases. Thus, we conclude that (i) the waveform of the gene activity rhythm should be more distorted at higher temperatures, and (ii) the rate of the increase in phosphoprotein levels should be greater at higher temperatures if temperature compensation is achieved. In principle, these features can be tested experimentally.
3.4. Verification of the theoretical analysis of temperature compensation using published experimental data
The period formula Eq (5) of the Goodwin model indicates that the non-sinusoidal index NS of the waveform of the circadian rhythms becomes larger, implying greater distortion of the waveform when all reactions are faster at higher temperatures during temperature compensation. To test this theoretical prediction of circadian gene activity in actual organisms, we analyze the waveform of the activity rhythms of the timeless gene in Drosophila at 18 and 29°C using published experimental data [59]. First, we extract the time series of the average curve from Fig 3C in a prior study [59]. Then, we add uniformly distributed noise between -0.4 and 0.4 to the extracted data to consider data errors (Fig 5A). The Fourier coefficients are estimated using generalized harmonic analysis (GHA) [32,68–70] (see Methods for details). The resultant NS of the activity rhythms of the timeless gene, as defined by Eq (1), at a higher temperature (29 °C) tend to be larger than that at a lower temperature (18 °C), whereas the NS values are somewhat varied (Fig 5B), which is consistent with the prediction.
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Fig 5. Analysis of the circadian waveform of wild-type Drosophila at different temperatures using previously reported experimental data [59].
(A) Re-plot of Fig 3C in [59]. The average curves of tim-luc at 18 and 29 °C are extracted, and uniformly distributed noise between –0.4 and 0.4 is added to the extracted data, generating 100 time series datasets. Spline interpolation is applied to set the sampling interval to 0.1 h. The interpolated time series data at 18 (cyan) and 29 °C (magenta) are plotted. (B) Distribution of the quantified waveform distortion (NS) from the data at 18 (cyan) and 29 °C (magenta). The time series data with noise are detrended by multiplying an exponential function so that the positions of local minima of the oscillations are approximately equal. The Fourier coefficients of the detrended time series are quantified using GHA. The NS values are estimated from the coefficients up to the third harmonics. Dots represent the NS values for each dataset, and the horizontal lines represent their average values. The estimated NS values increased significantly at higher temperatures (t = 9.5755, df = 193, p < 0.001).
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013246.g005
实验研究表明，温度补偿会因基因突变而受损。在果蝇突变体perL中，周期随着温度的升高而增加[59,71]。式（5）意味着，如果周期随着温度的增加而增加，那么昼夜节律的波形应该是非正弦的，并且在较高温度下更加失真。因此，预计perL中昼夜节律基因活性的波形应该随着温度的升高而变得更加非正弦。同样，我们可以使用实验数据[59]量化perL的波形（S3图）。正如在野生型中观察到的那样，在perL中，昼夜节律基因活性的波形在较高温度下往往更加非正弦，而NS值则有所不同，与预测一致。准确地说，我们进行了 t 检验来比较两组在较高和较低温度下的温度。两种温度条件之间估计的NS值差异在野生型中具有统计学意义（t = 9.5755，df = 193，p < 0.001）（图5）。 在perL突变体中，差异也具有统计学意义（t = 14.7971，df = 191，p < 0.001）（S3图），支持我们的理论预测。
为了检查结果的普遍性，我们还使用小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）数据检验了我们的结论[21]。根据我们的预测，野生型小鼠的昼夜节律基因活性（Per2-luc）波形在较高温度下应该会变得更加非正弦。事实上，NS值在高温下显著较高（t = 2.9793，df = 189，p = 0.0016），支持了我们研究结果的普遍性（S4图）。
4. 昼夜节律模型中同步的理论分析
图1B中的数值结果表明，在简单的生物钟模型中，随着波形变得更加失真，明暗周期的同步范围趋于减小。为了阐明同步的条件，我们再次考虑了古德温模型，但结合了如下外力：
(21)
(22)
(23)
其中 是周期性的环境变化，例如明暗循环。通过消除 x1和 x2，方程 （21）-（23） 转换为以下单个方程：
(24)
如果模型完全允许与外部循环同步，则 x3(t） 应写为傅里叶级数。将方程 （24） 乘以 dx/dt 并将其区间 t 与 积分，我们得到以下等式：
(25)
哪里
是没有外力的固有角频率，并且
(26)
作为1这样 .因为 当 x（t） 与外部循环同步时，外部循环 （） 的角频率应满足不等式
(27)
我们注意到，当高次谐波的分量变大并且波形表现出更大的失真时，由方程（26）定义的变小。因此，如果波形因温度升高而更加失真，则方程 （27） 的边界变小，因此，中间项的允许区域更窄。方程 （27） 的左侧是 的三次函数，它在附近单调递增。如果波形失真较大，则方程 （26） 应更小，从而使方程 （27） 的允许区域更窄。然后，导致同步的范围变窄，如图 6 所示。这表明，在简单的昼夜节律模型中，随着波形变得更加失真，同步到明暗循环的范围总是减小，这与图1B中的数值模拟一致。
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巴布亚新几内亚大图
蒂夫原图
图6. 时间序列描述了尽管生物钟模型中的反应速率增加，但周期长度保持相对恒定的情况（A：参考集情况，B：反应速率增加情况）。
此外，还给出了这些情况的同步区域（C：参考集情况，D：反应速率增加情况）。面板A和B对应于图3B，但它们包括其他波形值，例如NS和。使用式（27）计算的式（21）（C，D）中I = 0.03的同步区域，为每个振荡（A和B）提供了图示。仅当三次函数落在特定范围内时，才会发生与外部强迫周期的同步。随着波形失真随着反应速率的增加而增加，该范围变得更窄，这与图1B中的观察结果一致。
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5. 讨论
我们从理论上探索了阐明生物钟温度补偿及其与明暗循环同步的条件，特别关注波形失真。为了研究这些条件，我们重点关注Goodwin模型，该模型被广泛用作模拟生物钟各种特性的数学模型，包括温度补偿、与温度循环的同步以及温度步长的相位复位[72]。Goodwin模型的理论分析表明，基因活性节律随温度升高而发生波形失真是温度补偿的必要条件。此外，我们使用 RG 方法作为全局分析的强大工具，推导出了时间曲线波形的近似但全局有效的解。这使我们能够根据解析解研究波形随温度变化的机制是否存在普遍定律。值得注意的是，周期和波形失真之间的关系不仅适用于古德温模型，也适用于更现实的模型。我们使用包括190个变量的周模型从数值上表明，当周期对温度变化稳定时，NS更大[21,32]。此外，我们还对Relógio模型的周期和NS进行了数值分析，该模型包括19个变量[73]，当所有反应速率增加1.5-2.5倍时（详见S3文本）。当周期稳定或随着反应速率的增加而增加时，NS的几何平均值变大（S5图）。这表明波形失真对于现实生物钟模型中的温度补偿很重要。
结果表明，当波形失真时，温度补偿更容易发生，特别是当昼夜节律蛋白振荡的减少持续时间随着温度的升高而延长时。尽管基于模型的理论预测可能并不总是在真实生物体中实现，但我们使用果蝇和小鼠量化了已发表实验数据的基因活动节律。这种量化证实了波形在高温下会失真，符合我们的理论预测。
值得注意的是，我们发现在Goodwin模型中成立的由式（5）控制的系统波畸变也适用于用于不同于生物节律的生物现象的广泛非线性振荡器，包括生态学中常用的Lotka-Volterra模型[74]和van der Pol模型， 如S4文本和S5文本、S6图和S7图所示。（另见[32]）。这表明，探索波形失真在其他数学模型（如神经科学中的Fitz-Hugh-Nagumo模型）中可能存在的意义将很有趣[74\u201276]。
据我们所知，这是第一项将 RG 方法（一种最早在物理学中开发的扰动系列的强大复总方法）应用于昼夜节律问题的研究。在RG方法中，朴素微扰级数中出现的长期项被重整化为“积分常数”，从而获得了慢模的性质，使其成为全局和渐近分析的有力工具。与朴素微扰理论不同，RG方法给出的解提供了相关全局时间域中接近数值模拟的时间演化，为周期和波形提供了近似解。分析结果预测，在较高温度下，基因活性节律的尾部会变长，以进行温度补偿。
本研究还调查了不同温度下与环境明暗循环的同步性[35,36]。数值模拟和理论分析预测，随着实现温度补偿周期的基因活性节律失真增加，与明暗循环同步变得更加困难。这一预测与果蝇和神经孢子虫中响应光脉冲的温度依赖性变化一致，在较高温度下显示出较小的相移[60\u201261]。这些结果表明，基因和/或蛋白质活性的波形可能在炎热的夏季和寒冷的冬季之间随季节变化，从而可能影响生物钟的夹带。需要进一步的研究来调查这种可能性，特别是考虑到温度和光强度的季节性变化。
为了比较波形与幅度在温度补偿和同步中的作用，我们还分析了幅度。具体来说，我们通过数值表明，当周期对温度变化稳定时，振幅在较高温度下也会变大（S1图），这与之前的研究一致[22\u201231]。周期和幅度之间的相关性称为“扭曲”[77]。众所周知，大振幅会导致同步区变窄[36,78]。这些可能表明，大幅度和扭曲的波形都会导致同步区域同样狭窄。
正如引言中提到的，以前的理论和实验研究，例如使用果蝇的研究[59]，表明基因活性节律的波形在温度变化下不会改变，尽管它们被误差带模糊了。这些发现显然与我们目前的结论不一致。我们认为，这种差异源于两个主要因素：对降解速率的温度敏感性的不同假设，以及对不同温度下基因活性节律的实验结果的不同解释。首先，之前的研究假设所有降解速率都对温度不敏感。因此，基因活性节律的波形不需要随温度而变化。相比之下，我们假设某些降解速率至少应该随着温度的增加而加速，从而导致基因活动节律在较高温度下的波形更加扭曲。其次，之前的研究[59]将他们的实验结果解释为表明，不同温度下的基因活性节律可以通过重缩放相互塌陷，支持了他们的预测，即由于重缩放和降解速率的温度不敏感而发生温度补偿。相反，我们对实验数据的量化表明，波形在较高温度下往往更加失真，而 NS 值的变化则被注意到。因此，目前的结果与我们的理论预测一致。我们的理论预测可以在小鼠和神经孢子虫等昼夜节律生物中进行检验[79]。我们认为，进一步系统量化各种昼夜节律生物体中基因活动和/或蛋白质活动节律的波形对于未来阐明波形在昼夜节律中的重要性至关重要。
方法
常微分方程的计算
这项工作中的常微分方程是通过四阶龙格-库塔方法和 MATLAB（The MathWorks，Natick，MA）计算的。Goodwin模型（式（2）–（4））的时间步长为0.001，Lotka-Volterra模型（式（104）–（105））和范德波尔振荡器（式（114））的时间步长为0.0001，Relógio模型[73]的时间步长为0.01。
明暗循环同步的数值分析
式（6）中明暗循环的角频率变化了0.0001。我们认为，当振幅的变化小于舍入误差时，模型与明暗循环同步，如图1B所示。
从模拟时间序列中估计波形失真
我们使用广义谐波分析（GHA）方法从模拟时间序列中估计了波形失真，即非正弦功率（NS，见式（1）），如图1B和图2A所示。GHA 方法估计振幅 Aj和乙j，频率 fj，这最小化了残差的平方。GHA的详细程序见[32,69]。
从模拟时间序列中估计傅里叶分量的相位
通过使用 GHA 方法，我们计算了傅里叶级数。该形式被转换为 ，其中 和 。
使用RG方法计算温度补偿的参数空间
使用Maple根据式（17）和（18）计算频率变化和相变。图4A和图4B中的参数空间由Maple数值生成。
根据已发表的实验数据估计波形失真
使用WebPlotDigitizer以1 h的间隔提取已发表文献中图3C和图54B[59]的18 °C和29 °C下永恒荧光素酶（tim-luc）报告基因的实验时间序列的平均曲线（显示为概括永恒基因表达的动力学）。在提取的数据中添加了均匀分布在–0.4和0.4之间的噪声，生成了100个时间序列数据集，从而大致再现了实验噪声，如图5A和S3图A所示。采用样条插值将采样间隔设置为0.1 h，以平滑时间序列数据。通过乘以指数函数对具有噪声的时间序列数据进行去趋势化，以便近似再现振荡的局部最小值的位置。分析窗口的宽度设置为一个周期。使用 GHA 量化去趋势时间序列的傅里叶系数。NS值是使用公式（1）估计到三次谐波的系数，m = 4和q = 2，如图5B和S3图B所示。为了确定差异的显着性，使用了韦尔奇的 t 检验。
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简要介绍使用具有 Hopf 分叉的简单模型的重整化群 （RG） 方法。
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S2 文本。 使用 RG 方法推导昼夜节律模型中的时间演化解。
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S3 文本。 Relógio模型的数值分析。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013246.s003
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S4 文本。 Lotka-Volterra 模型的数值和 RG 分析。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013246.s004
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S5 文本。 范德波尔模型的数值和 RG 分析。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013246.s005
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S1 图。 古德温模型的周期和振幅随温度的函数。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013246.s006
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S2 图。 灵敏度1到古德温模型中的反应速率。
我们首先生成了 100 个产生振荡的参考参数集。然后 k 的反应速率1， k2， k3， p1， p2，和 r 分别增加 。我们显示弹性 （，其中 q我表示 k1， k2， k3， p1， p2和 r）。条形表示平均值，线条表示标准差。右列显示弹性的总和 （）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013246.s007
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S3 图。 使用先前报道的实验数据分析果蝇突变体perL在不同温度下的昼夜节律波形[59]。
（A）[59]中图4B的重绘图。使用WebPlotDigitizer以1 h的间隔提取18°C和29°C时tim-luc的平均曲线。添加均匀分布在 –0.4 和 0.4 之间的噪声，生成 100 个时间序列数据集。应用样条插值将采样间隔设置为 0.1 小时。绘制了 18 °C（青色）和 29 °C（洋红色）的插值时间序列数据。（B）18°C（青色）和29°C（洋红色）数据的量化波形失真（NS）分布。通过乘以指数函数来消除噪声时间序列数据的趋势，以对齐 18 °C 时的局部最大值或 29 °C 时的局部最小值。 使用 GHA 对去趋势时间序列的傅里叶系数进行量化。NS 值是根据系数到三次谐波估计的。点表示每个数据集的 NS 值，水平线表示其平均值。估计的NS值在较高温度下显著增加（t = 14.7971，df = 191，p < 0.001）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013246.s008
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S4 图。 使用先前报道的实验数据分析不同温度下小鼠Per2-luc的昼夜节律波形[21]。
（A）[21]中图5C的重绘图。使用WebPlotDigitizer以1小时的间隔提取30至37°C下5至30小时的Per2-luc曲线。振幅被归一化，使最大值为 1。添加均匀分布在 –0.05 和 0.05 之间的噪声，生成 100 个时间序列数据集。应用样条插值将采样间隔设置为 0.1 小时。绘制了 30（青色）和 37 °C（洋红色）的插值时间序列数据。（B）在30°C（青色）和37°C（洋红色）下数据的量化波形失真（NS）分布。通过乘以指数函数来消除噪声时间序列数据的趋势，以对齐 30 °C 时的局部最大值或 37 °C 时的局部最小值。 使用 GHA 对去趋势时间序列的傅里叶系数进行量化。NS 值是使用公式 （1） （m = 4 和 q = 2） 从系数到三次谐波估计的。点表示每个数据集的 NS 值，水平线表示其平均值。估计的NS值在较高温度下显著增加（t = 2.9793，df = 189，p = 0.0016）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013246.s009
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S5 图。 Relógio模型[73]的相对NS分布与速率常数增加1.5-2.5倍时相对周期的函数。
我们绘制了细胞质 PER/CRY 复合物 （A）、Cry mRNA （B） 的相对 NS 和所有变量 （C） 的 NS 几何平均值。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013246.s010
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S6 图。 （A） Lotka-Volterra 模型。（B） Lotka-Volterra 模型 x（t） 的相对 NS 分布作为速率常数增加时相对周期的函数。
我们首先生成了参考参数集。然后，将模型参考参数集中的每个参数a、b、和随机乘以1.1-1.9的系数。（C）周期相对不变时Lotka-Volterra模型中的波形示例。蓝线和红线分别表示小参数和大参数。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013246.s011
（PDF格式）
S7 图。 范德波尔模型的波形示例。
参数值为（蓝色）和（红色）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013246.s012
（PDF格式）
S1 表。 图 1 中每个反应的活化能和频率因子。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013246.s013
（PDF格式）
S2 表。 图3B-3C和6中每个反应的参数值。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1013246.s014
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确认
我们感谢 H. Nakao、H. Chiba、Y. Kawahara、A. Mochizuki 对这项研究的有益评论。
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