厦门免费医学论文发表-怀孕期间使用处方阿片类镇痛药和儿童神经发育障碍的风险：瑞典的一项回顾性研究
艾玛·克利里 ，阿耶莎·苏詹，马丁·里克特，弗朗齐斯卡·费舍尔，
抽象
背景
产前处方阿片类镇痛药 （POA） 暴露与儿童神经发育障碍之间记录的因果关系或混杂关系的程度尚不清楚。本研究的目的是评估怀孕期间 POA 暴露剂量和持续时间与儿童自闭症谱系障碍 （ASD） 或注意力缺陷/多动障碍 （ADHD） 之间的关联，同时最大限度地减少混杂和其他来源引起的偏差。
方法和发现
这项回顾性研究使用瑞典的国家登记数据分析了基于人群的出生队列。ASD 分析队列包括 2007 年 7 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日在瑞典出生的 1,267,978 名儿童，随访至 2021 年。鉴于多动症的典型诊断年龄较晚，包括截至 2015 年 12 月 31 日出生的 918,771 名儿童，因此使用较短的资格期来研究多动症。文本挖掘算法用于从填写的 POA 处方中推导出怀孕期间 POA 暴露的累积剂量和持续时间，并确定“根据需要”服用的处方。通过ASD和ADHD的住院或门诊临床诊断或配发ADHD药物来确定结果。针对来自多个领域的测量协变量调整了 Cox 比例风险回归模型。使用几种设计来帮助解决无法测量的混杂问题：与分娩父母被诊断为疼痛但未接受 POA 的儿童、分娩父母在前一年接受 POA 但在怀孕期间未接受 POA 的儿童以及未接触 POA 的兄弟姐妹进行比较。在 1,267,978 名儿童中，48.6% 是女性，4.4% 在怀孕期间接触过 POA。10 岁时，未接触 POA 的儿童 ASD 的累积发病率为 2.0%，在整个怀孕期间暴露于低剂量的儿童中为 2.9%，在暴露于高剂量的儿童中为 3.6%。在未经调整的模型中（例如，风险比 [HR]高，1.74,95%置信区间[CI]，1.63,1.87），当考虑测量的协变量时，累积最大剂量与ASD风险增加相关（例如，HR高， 1.34， 95% CI， 1.24， 1.44）。然而，当使用替代设计时，这种关联在很大程度上或完全减弱（特别是与生育父母在怀孕前但未在怀孕期间接受 POA 的儿童相比：HR高， 1.10， 95% CI， 1.00， 1.21）。在兄弟姐妹比较中没有观察到关联（HR高， 0.99， 95% CI， 0.81， 1.21）。在考虑暴露持续时间、许多敏感性分析以及多动症分析时，也观察到了这种总体关联模式。这项研究的一个主要局限性是，在瑞典，向亲生父母开出的 POA 的剂量和持续时间的分布限制了我们探索极高剂量和持续时间对神经发育障碍风险影响的能力。
结论
虽然不能排除大量 POA 暴露会增加风险，但结果表明，混杂可能在很大程度上解释了与产前 POA 暴露相关的 ASD 和 ADHD 风险增加，在该队列中观察到的水平。
作者总结
为什么要进行这项研究？
处方阿片类镇痛药 （POA） 通常用于帮助控制怀孕期间经历的疼痛
目前尚不清楚怀孕期间接触 POA 是否会增加神经发育障碍的风险
我们研究了怀孕期间使用 POA 在多大程度上增加了两种常见神经发育障碍的风险，即自闭症谱系障碍 （ASD） 和注意力缺陷/多动障碍 （ADHD）
研究人员做了什么并发现了什么？
我们分析了瑞典的一大群新生儿，并使用多种方法来解释怀孕期间接触过和未接触过 POA 的儿童之间背景特征的差异
我们的结果表明，ASD和ADHD的绝对风险相对较低，但累积暴露剂量越大，风险越大
在考虑背景特征的差异时，我们发现 POA 暴露与 ASD 和 ADHD 之间的关联大大减弱或不再存在
这些发现意味着什么？
由于大多数儿童在怀孕期间只接触过一种POA处方，因此我们无法探索极高剂量和暴露持续时间的影响，但是，我们几乎没有发现任何证据表明，在我们的队列中观察到的水平，怀孕期间暴露POA会显着增加神经发育障碍的风险
数字
Fig 2表3Table 4Table 1Fig 1Table 2Fig 2表3Table 4Table 1Fig 1Table 2
引文： Cleary EN， Sujan AC， Rickert ME， Fischer F， Lagerberg T， Chang Z， et al. （2025） 妊娠期阿片类镇痛药的处方使用与儿童神经发育障碍的风险：瑞典的一项回顾性研究。公共科学图书馆医学 22（9）： 电子邮件1004721。 https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721
学术编辑： Lars Åke Persson，伦敦卫生与热带医学学院，大不列颠及北爱尔兰联合王国
收到： 2025 年 2 月 12 日;接受： 2025 年 8 月 8 日;发表： 9月 16， 2025
版权所有： © 2025 Cleary 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 由于瑞典法律，研究团队无法共享当前论文所用的数据库，该数据库是通过链接多个瑞典寄存器创建的。但是，研究人员可能会通过瑞典政府机构 （https://www.scb.se/en/services/ordering-data-and-statistics/） 寻求道德批准并请求访问登记册。用于主要分析和连续灵敏度分析的 SAS 9.4 代码显示在支持信息（S4 文本）中。
资金： 本出版物中报告的研究得到了美国国立卫生研究院国家药物滥用研究所 （T32DA024628-15 [ENC] 和 R01DA048042 [主要研究者：BMD 和 ASO] 的支持，网址：NIDA.NIH.GOV |国家药物滥用研究所 （NIDA））。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
利益争夺： 我已经阅读了该期刊的政策，本稿件的作者有以下相互竞争的利益：ENC 宣布本出版物中报告的研究得到了美国国立卫生研究院国家药物滥用研究所 （NIDA） 的支持，奖项编号为 T32DA024628-15;BMD 和 ASO 宣布，他们已获得 NIDA 的赠款，以支持奖项编号为 R01DA048042 的工作。FF 报告说，她是 Quantify Research AB 的员工，为制药公司和其他私人和公共组织和机构提供咨询服务。ZC宣称，在提交作品之外，他从武田制药公司收取了演讲费。作者声明，目前研究的结果没有利益集团有经济利益，也不存在其他竞争利益。
缩写： 多动症， 注意力缺陷/多动障碍;自闭症谱系障碍， 自闭症谱系障碍;空管， 解剖治疗化学品;词 置信区间;小时 风险比;ICD， 国际疾病分类;IQR， 四分位距;公里 卡普兰-迈尔;OME， 口服吗啡当量;POA， 处方阿片类镇痛药
疼痛影响许多生育父母，如果不及时治疗，会对他们的日常活动和生活质量产生重大负面影响[1\u20123]。近年来，处方阿片类镇痛药（prescripted opioid analgeics， POA）的治疗有所减少[4]，但在妊娠期仍然很常见。据估计，2005-2015年挪威的POA暴露率为3%[5]，到2019年美国孕期医疗补助受益人的9%[6]。在权衡怀孕期间使用 POA 的风险和益处时，患者和处方者面临着艰难的决定。对啮齿动物的研究表明，产前阿片类药物暴露会影响中枢神经系统发育关键时期的细胞和分子过程，导致结构和功能改变，这可能是两种最常见的神经发育障碍（ASD）和注意力缺陷/多动障碍（ADHD）风险增加的基础[7,8].几项针对人类的研究观察到，产前暴露POA后儿童神经发育障碍的风险升高，尤其是高剂量和长时间暴露[9,10]，但需要更多的研究来确定这些关联是由于药物的因果效应还是混杂引起的，以及检查其他偏倚来源。
很少有研究探讨产前POA暴露与特定神经发育障碍ASD[9\u201211]和ADHD[9,10,12]之间的关联，总体结论也不一致。例如，韩国一项全国性出生队列研究观察到，神经精神疾病的风险大致为7%，在兄弟姐妹比较中完全减弱了[10]。一项回顾性研究发现，美国商业健康保险数据的回顾性研究发现，在妊娠期暴露时间较长（≥14日，超额风险为70%）和剂量较高（≥37.5吗啡毫克当量，超额风险为22%）的儿童，患神经发育障碍的风险升高[9]。同样，挪威一项基于人群的前瞻性妊娠队列研究发现，暴露时间长（≥5周）时，ADHD的风险增加相当（60%）[12]。
从先前的研究中推断受到几个因素的限制。首先，POA暴露的测量误差可能有偏差结果。依赖POA使用自我报告测量[12]的研究可能会因生育父母少报妊娠期处方阿片类药物使用情况而产生偏倚[13,14]。依赖处方数据库的研究通常无法捕获有关“根据需要”剂量或其他可能影响生育父母服药方式的说明的信息。其次，以前的研究在定义结果的方式上有所不同。虽然一些研究仅关注ADHD等个体疾病的风险[12]，但其他研究结合了广泛的异质性结局[9,10]，限制了对ASD和ADHD具体风险的认识。第三，虽然所有研究都纳入了测量的协变量来控制混杂因素，并且有几项研究通过根据POA使用适应症限制队列来进一步解决适应症混杂问题[15][9,12]，但在评估特定诊断时，研究在解释未测量的遗传和环境因素混杂方面存在差异[16,17].只有一项研究采用了兄弟姐妹比较，但该分析结合了神经发育和其他精神疾病[10]。最后，存在与现有研究的普遍性相关的担忧。例如，选择偏倚和失访可能会影响前瞻性队列研究的结果[12]。
本研究的主要目的是检查怀孕期间使用 POA 对儿童患 ASD 和 ADHD 风险的影响，与混杂因素无关。这项研究有助于弥补现有文献中的关键空白[18]。首先，我们用多种设计补充了一系列测量的混杂因素的协变量调整，以帮助解决未测量的混杂因素。我们使用了其他对照组，包括被诊断为疼痛但没有POA的亲生父母所生的孩子，在怀孕前一年有POA处方但未在怀孕期间开具POA处方的亲生父母所生的儿童，以及未接触过的兄弟姐妹[19]。其次，我们使用处方数据的文本挖掘来推导出剂量和暴露持续时间的多个指标，并将“根据需要”使用的处方与持续使用的处方区分开来。第三，我们使用经过验证的临床诊断对ASD和ADHD进行了索引，并确保所有纳入研究的人都有足够的随访时间。最后，我们使用一个大型全国队列估计了产前 POA 暴露与 ASD 和 ADHD 之间的关联，随访损失最小。
方法
样本
在这项队列研究中，我们分析了 2007 年 7 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日期间瑞典所有新生儿的数据，以检查产前 POA 暴露与 ASD 风险之间的关联，随访时间延长至 2021 年 12 月 31 日。随访年龄范围为 3 岁至 14.5 岁（序贯排除见 S1 表）。对于多动症，我们分析了 2007 年 7 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日瑞典所有新生儿的数据，并再次随访至 2021 年 12 月 31 日。鉴于ADHD通常比ASD晚于儿童期的诊断，因此有足够的随访时间（至少6年）[20,21]。我们通过链接瑞典人口登记册的信息（S2表）获得数据[22\u201227]。这项研究是根据加强流行病学观察性研究报告 （STROBE） 指南报告的（见 S3 表）。我们在同行评审期间计划的分析和更改的描述包含在支持信息（S1 文本）中。
暴露
我们使用以“N02A”开头的解剖治疗化学 （ATC） 代码（见 S4 表）确定了在受孕前一年至出生前一天配发的填充 POA 处方。为了获得更精确的 POA 暴露测量，我们对处方者编写的自由文本处方信息进行了自然语言处理（有关 S2 文本中文本挖掘的详细信息）。自由文本信息通常包含剂量范围（例如每天 1-2 片）和频率范围（每天 2-4 次）。在先前应用于ADHD药物的方法的基础上进行扩展[28]，我们获得了以下预测变量：如果药物是“根据需要”开处方的，则规定的每日最小和最大剂量，以及基于配药剂量的处方持续时间，并假设个体使用最大剂量或最小剂量。使用随机选择的处方样本对算法结果进行内部和外部验证表明，文本挖掘模型与独立手动评分者提取的信息之间的每个预测变量的总体准确性（相关性为 0.95-0.99）都非常出色。
为了标准化不同类型、剂量和制剂的阿片类药物暴露量测量，将每个处方转换为口服吗啡当量（OME）剂量（S2 Text）[29]。假设在重叠日期配发的处方是同时服用的，但具有相同 ATC、强度和配方（速释或两者均缓释）的重叠处方除外，较晚处方的开始日期发生了变化，因此治疗间隔不会重叠——也就是说，我们假设发生了药物的“囤积”（S1 和 S2 图).我们的主要暴露变量是整个妊娠期间预测的最大累积口服吗啡毫克当量（称为累积剂量），定义为受孕日期到出生前一天。我们通过排除累积OME值的前0.1%来截断变量，以解决极端值的潜在偏差（参见S1表）。我们使用了基于中位值（162 mg）的分类测量（未暴露、低剂量、高剂量）。对于专注于持续时间的分析，我们根据怀孕期间已配药处方的预测最大使用量计算了总持续时间，分为 1-7、8-14 和 15+ 天箱。
结果
我们评估了POA暴露与神经发育障碍之间的关联，这些关系是通过儿童ADHD药物处方[23,24]和经过验证的ASD和ADHD的临床诊断（基于国际疾病分类[ICD]-10）的（S5和S6表）[26,30,31].尽管儿童可能更早接受诊断，但在初步分析中，我们只考虑了2岁后首次诊断为ASD[32]和4岁后首次诊断为ADHD[33]，以提高对诊断有效性和稳定性的信心。
协变量
我们纳入了与妊娠期POA使用和神经发育障碍相关的协变量，与之前的研究一致[34,35]。我们包括出生顺序、出生年份、多胞胎、性别和出生父母原籍国的协变量。瑞典国家登记册数据不包括有关种族/民族的信息。为了控制怀孕期间其他潜在有害暴露的影响，我们还包括生育父母在怀孕前和怀孕期间吸烟以及受孕前一年和怀孕期间接触其他精神活性药物的情况（S5表）。我们还纳入了生育和非生育父母特征：孩子出生年龄、受孕前精神病学诊断（S6表）、受孕前最高教育水平、分娩时同居状况和受孕前亲生父母收入。
痛苦的条件
我们通过专科医生诊断生育父母在受孕前一年和妊娠期间的疼痛状况[36]，确定了POA治疗的指征。这些包括肌肉骨骼疾病、妊娠相关疾病、损伤等（S7 表）。
统计分析
主要分析。
从两岁开始，儿童因自闭症谱系障碍而受访，四岁因多动症，直到每个诊断以先到者为准：首次记录从瑞典移民、死亡或研究结束。为了解释这种审查，我们使用生存分析来评估 POA 暴露与首次结局诊断之间的关联，以儿童年龄为时间尺度。我们首先使用 Kaplan-Meier （KM） 方法来估计 ASD 和 ADHD 的累积发病率。然后，我们通过拟合每个结果的 Cox 比例风险回归模型来估计风险比 （HR），使用稳健的标准误差来解释具有相同生育父母的个体的聚类。我们目视检查了Schoenfeld残差，没有发现任何严重违反比例风险假设的情况[37]。
我们拟合了五个模型来估计 POA 暴露与每个结果之间的关联。前两个模型使用基于人群的队列，以未暴露的出生作为对照组。在模型 1 中，估计了每个剂量水平和持续时间的未调整关联。模型 2 添加了所有测量的协变量。我们使用多重插补来替换缺失的协变量数据 （<7%）。使用 SAS 的马尔可夫链蒙特卡洛程序 9.4 版（SAS Institute Inc）生成了五个全数据插补。
模型 3-5 使用替代对照组，辅以协变量调整。模型 3 将患有诊断为疼痛状况的亲生父母所生的暴露儿童与被诊断为疼痛状况且没有 POA 的亲生父母所生的未暴露儿童进行了比较。模型 4 将怀孕期间暴露的儿童与未暴露的儿童进行了比较，后者的出生父母在受孕前一年有 POA，但在怀孕期间没有。该模型解释了在怀孕前后配药POA处方的人所共有的所有因素的混杂，而没有依赖于准确捕捉诊断的疾病[38,39]。模型5通过使用以亲生父母为条件的分层Cox（即固定效应）回归来比较差异暴露的兄弟姐妹来解决家族混杂问题[40]。
敏感性分析。
我们纳入了九项敏感性分析，以评估我们主要分析所依据的假设的稳健性。首先，我们使用不同的暴露定义重新调整模型1-5，以检查我们的结论是否取决于我们在主要分析中使用最大每日剂量或持续时间。在敏感性分析 1 中，我们通过在预测的每日最大剂量指数中排除此类处方来检查“根据需要”处方的存在是否影响了我们的估计。在分析 2 中，我们通过将暴露变量基于预测的每日最小剂量并将任何“根据需要”处方的最小值视为零，检查了最大使用处方的假设是否影响了我们的结论。
在分析 3 中，我们检查了文本挖掘的结果是否会使我们的结论产生偏差。具体来说，我们使用怀孕期间配药的处方数量（0、1 或 2+）重复模型 1-5，这不依赖于算法对文本信息的解释。
我们还包括另外两个暴露定义。在分析 4 中，我们仅根据怀孕的前两个三个月定义了暴露。这解决了妊娠晚期的非固定长度问题，并消除了如果POA暴露增加早产风险，可能没有暴露机会的一段时间[41]。在分析 5 中，我们检查了我们对重叠处方的处理是否通过忽略囤积来影响结果——也就是说，我们没有将处方的治疗长度延长到它与先前类似处方的治疗长度重叠的量，而是忽略了重叠（参见 S2 文本）。在分析6中，我们连续检查了暴露的剂量和持续时间。
先前的一项研究结果表明，妊娠早期暴露POA后发生神经精神疾病的风险增加[10]。在分析 7 中，我们检验了这样一个假设，即与妊娠中期/晚期暴露相比，早期（孕早期）接触 POA 会增加 ASD 和 ADHD 的风险（参见 S3 文本中的受孕日期和妊娠期定义）。具体来说，我们将模型 3 和模型 4 拟合为在妊娠早期和中期/晚期使用 POA 的单独指数，并使用 Wald 检验比较估计值之间差异的统计显着性。
在主要分析中，我们纳入了记录怀孕期间联合用药和吸烟的协变量，以帮助解释混杂因素。在分析8中，我们使用了一种更保守的方法，包括仅在受孕前测量的协变量，以确保潜在的混杂因素在暴露之前发生。
最后，在分析 9 中，我们重复了主要分析，从出生开始进行随访。最早记录的 ASD 和 ADHD 诊断被认为是事件事件。该敏感性分析解决了在主要分析中分别考虑 ASD 和 ADHD 诊断在 2 岁和 4 岁后引入的潜在偏差。
所有数据均使用 SAS 9.4 版（SAS 研究所）进行分析。这项研究得到了印第安纳大学机构审查委员会和瑞典伦理审查局的批准。该研究使用了国家登记册中可用的数据，不需要知情同意。
结果
在 1,267,978 名儿童（占 2007 年 7 月至 2018 年 12 月期间在瑞典出生的所有儿童目标人群的 98.5%）中，616,080 名 （48.6%） 是女性，55,427 名 （4.4%） 在怀孕期间接触过 POA。在暴露儿童的亲生父母中，72.3% 的人在怀孕期间只开了 1 张 POA 处方（见 S8 和 S9 表）。有关样本量和跨模型的暴露分布，请参见 S10 表）。最大累积剂量范围为 0.53 至 28,040 毫克（四分位距 [IQR]：72-312 毫克，中位数：162 毫克）。基于最大剂量的持续时间范围为1至288天（IQR：5-25天，中位数：10天）。与未暴露儿童的亲生父母相比，暴露儿童的亲生父母更有可能在怀孕期间吸烟（10.5% vs 5.2%），并在怀孕期间使用各种精神活性药物（例如，2.9% vs 0.4% 使用苯二氮卓类衍生物）。他们也更有可能在受孕前接受精神病诊断（例如，16.0% vs 6.9% 被诊断出患有焦虑症;生育父母和队列特征见表 1，非生育父母特征见 S11 表，剂量和 ASD 兄弟姐妹比较背景特征见 S12 表）。
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表 1. 关键队列特征。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.t001
与自闭症的关联
在 ASD 分析队列（随访时间 IQR：5.6-11.4 年）中，到 10 岁时诊断为 ASD 的累积发生率为 2.07%。图1显示了基于最大累积剂量类别的ASD的KM估计值。图1突出了随着人群累积剂量的增加，ASD的绝对风险较低，相对风险较高。有关疼痛状况和怀孕前对照组的 KM 估计值，请参阅 S3 和 S4 图。
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图 1.Kaplan-Meier 估计自闭症谱系障碍的累积发病率，按累积剂量暴露水平和 95% 置信区间。
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表 2 显示了五种模型的结果。在模型 1 中，累积最大剂量与 ASD 风险增加相关（HR低= 1.42; 人力资源高= 1.74）。在模型 2 中，关联减弱，但 POA 暴露在协变量调整后仍与 ASD 相关（HR低= 1.21; 人力资源高= 1.34）。在模型 3 中，与患有疼痛状况的亲生父母的孩子进行比较导致进一步衰减 （HR低= 1.14; 人力资源高= 1.25）。此外，模型 4 的结果与怀孕前 POA 暴露（HR低= 0.99; 人力资源高= 1.10），模型 5，差异暴露兄弟姐妹 （HR低= 1.05; 人力资源高= 0.99） 导致估计值接近且与零值没有统计学上的显着差异。
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表 2. POA 暴露与神经发育障碍之间关联的初步分析。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.t002
在持续时间内观察到类似的模式。持续时间越长与 ASD 相关（例如，HR1–7= 1.42; 人力资源8–14= 1.56;人力资源15+= 1.76 在模型 1 中），但当考虑测量的协变量并使用基于设计的混杂控制（例如，HR1–7= 1.06;人力资源8–14= 0.98;人力资源15+= 1.01 在模型 5 中）。
与多动症的关联
在ADHD分析的918,771名儿童中（随访时间IQR：7.9-12.1年），10岁时诊断为ADHD的累计发生率为4.09%。图2显示了基于最大累积剂量类别的ADHD的KM估计值。图 2 显示了累积剂量增加时患 ADHD 的风险更高。有关疼痛状况和怀孕前对照组的 KM 估计值，请参阅 S5 和 S6 图。与 ASD 的结果相称，模型 1 结果显示剂量反应关联 （HR低= 1.71;人力资源高= 1.89，见表 2）。与 ASD 分析一样，对混杂的调整导致不同模型之间的衰减，并且不一致的兄弟姐妹之间没有关联（HR低= 1.04;人力资源高= 0.94 在模型 5 中）。在持续时间内观察到类似的结果模式。
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图2. Kaplan-Meier 估计注意力缺陷/多动障碍的累积发病率，按累积剂量暴露水平和 95% 置信区间。
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灵敏度分析
在第一组敏感性分析中（表3和表4的剂量和处方数量以及持续时间的S13表），当我们使用不同的POA暴露指数时，我们观察到与主要结果基本相似的模式（不包括“根据需要”的处方，基于POA的最低使用量，并使用配药的数量）。限制前两个三个月的暴露（S14 表），不转移重叠的处方（S15 表），并连续分析剂量和持续时间（S16 表），揭示了基本相似的结果模式。妊娠早期暴露与妊娠中期/晚期与 ASD 的关联没有统计学上的显着差异（S17 和 S18 表）。尽管ADHD的大多数结果没有统计学意义，但我们观察到，与早期暴露高剂量相比，晚期暴露的ADHD风险过高。在暴露期间，没有观察到基于时间的风险增加。总体而言，这些发现并不支持在怀孕早期接触 POA 会增加患 ASD 或 ADHD 风险的假设。最后，当调整仅在受孕前测量的协变量（S19 表）和使用最早的诊断结果定义（S20 表）开始出生时随访时，观察到类似的衰减模式。支持信息中包含用于主要分析和连续敏感性分析（S4 文本）的模型参数列表（S21 表）和 SAS 9.4 版代码。
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表 3. 敏感性分析测试 POA 暴露剂量与 ASD 之间的关联。
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表 4. 敏感性分析测试 POA 暴露剂量与 ADHD 之间的关联。
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讨论
在这项针对瑞典 120 多万儿童的队列研究中，我们使用多种方法检查了妊娠期间 POA 暴露的累积剂量和持续时间的多个指标与 ASD 和 ADHD 风险之间的关联。在人群水平上，我们复制了先前的研究结果[9,10,12]，表明神经发育障碍的风险随着剂量、持续时间和处方数量的增加而增加。然而，当我们将广泛的父母和家庭因素的统计控制与生育父母在怀孕前但未接受 POA 的儿童进行比较的设计以及兄弟姐妹比较时，我们发现大多数 POA 暴露指数与 ASD 和 ADHD 之间的关联在很大程度上减弱，并且与零没有统计学差异。这些是最强大的设计（型号 4 和 5），因为它们解决了测量和未测量混杂的来源。因此，这些结果表明，混杂因素可能在很大程度上解释了在我们队列中规定的水平上暴露于产前 POA 的儿童中观察到的 ASD 和 ADHD 的超额风险。这些结果还表明，在检查剂量和持续时间时仅依赖控制统计协变量的研究[9,10]可能高估了POA对ASD和ADHD的因果影响。该结果还进一步扩展了先前一项研究的结果，该研究进行了兄弟姐妹比较，以估计广义精神和神经发育障碍的风险[10]。然而，值得注意的是，大多数儿童在怀孕期间只接触过 1 种处方。根据瑞典生育父母的剂量和持续时间分布，我们无法探索极高剂量和持续时间的影响。根据我们模型中高剂量 POA 暴露的置信区间宽度和持续时间，我们不能排除更大的 POA 量可能会增加神经发育障碍的风险。
这项研究以多种方式补充了现有文献。首先，我们使用了通过自由文本挖掘算法确定的经过验证的剂量和持续时间指数，使我们能够识别“根据需要”使用的处方。据我们所知，这是第一项关于怀孕期间使用 POA 和神经发育障碍的研究，以考虑“根据需要”处方。值得注意的是，当排除“根据需要”的处方时，以及使用其他POA暴露指数时，我们发现了类似的结果，这些指标检查了关于在怀孕期间使用填充POA的不同假设。总而言之，这些结果有助于减少由于暴露错误分类导致的偏倚导致的结果的可能性。我们还对多种靶标混杂方法的三角测量结果进行了三角测量，这些方法的优点和局限性各不相同。我们的研究还提供了有关 POA 暴露时间的更多信息。尽管一些研究表明，妊娠早期暴露与神经精神疾病更相关[10]，但我们的研究结果与先前研究的结论一致，这些研究并不支持妊娠早期暴露期间神经发育障碍的风险更高[9,12]。
我们的研究结果具有重要的转化意义。首先，妊娠期疼痛治疗的临床决策需要生育父母和医生权衡不同镇痛药物的风险和获益[42]，包括药物暴露的剂量或持续时间以及妊娠阶段[43]。当然，妊娠期使用POA的决策必须基于有关分娩父母和孩子多种结局风险的现有数据（任），包括考虑与疼痛管理不善相关的风险[43]。本研究表明，怀孕期间适度使用 POA 对儿童两种常见神经发育障碍 ASD 和 ADHD 的因果影响可能很小。其次，本研究结果表明，研究需要探讨导致妊娠期暴露于POA的ASD和ADHD风险增加的潜在机制，包括父母疼痛状况和潜在疼痛病理生理学的可能作用[18,44,45]。
目前的研究有几个优点。首先，我们利用了超过 120 万新生儿的全国队列。其次，我们使用两岁后自闭症谱系障碍和四岁后多动症的记录诊断，以增加对诊断有效性的信心。第三，我们使用了多个准实验设计，发现两个模型之间的收敛结果解释了测量和未测量混杂的来源。最后，我们进行了各种敏感性分析来评估我们在主要分析中做出的假设，并观察到类似的结果模式。
必须考虑几个局限性来解释这项研究的结果。首先，每种设计都有局限性。例如，我们对测量协变量的使用受到我们无法解释许多因素（例如，亲生父母使用非法药物）、协变量中的测量误差以及协变量之间复杂的相互作用的限制[16]。同样，将比较限制在疼痛患者身上的分析可能会因未测量的混杂而增加偏倚[46]，并且兄弟姐妹比较可能会受到遗留效应（即，一次妊娠的暴露会影响后续妊娠）[47]。然而，设计之间的一致性增加了我们对研究结果总体模式的信心。其次，依赖处方信息存在局限性。例如，我们的 POA 指数可能无法准确捕捉真实的 POA 暴露，因为我们没有观察患者是否服用了处方药，这可能导致过于保守的估计。因此，结果更类似于处理比较的意图。第三，我们无法捕获扑热息痛/对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药的非处方使用，尽管我们能够调整这些和其他处方止痛药。第四，鉴于可用的统计能力，我们不能排除 POA 暴露对这些神经发育障碍的微小影响。
第五，瑞典登记数据没有记录妊娠 22 周之前的自然流产，我们也没有关于人工流产的信息。因此，我们的分析仅限于活产。如果POA暴露会增加流产的可能性，而后来患上ASD或ADHD的婴儿在妊娠期存活的可能性同样较低，那么本研究可能会低估POA暴露与这些神经发育障碍风险之间的真实关联[48\u201250]。然而，在有患 ASD 或 ADHD 倾向的胎儿中出现额外自然流产或人工流产的机制尚不清楚。此外，先前的研究表明，即使在研究出生缺陷时，“活产偏差”可能是一个重大问题，限制活产也不太可能显着改变结果[51]。第六，虽然使用 ICD-10 代码使我们能够捕获 ASD 和 ADHD 的临床诊断，但这些代码可能会被错误分类，并且可能无法捕获人群中所有 ASD 和 ADHD 病例。最后，未来的研究将需要探索研究结果在样本中具有种族/民族、非法药物使用以及瑞典医学和社会背景之外的普遍性。
我们观察到，接触产前 POA 的儿童患 ASD 和 ADHD 的风险更高，尤其是高剂量和长时间暴露的儿童，这强调在开高剂量处方时需要谨慎。然而，当考虑到受孕前一年与 POA 使用相关的因素以及兄弟姐妹共有的遗传和环境因素时，这些关联在很大程度上减弱了。因此，本研究的结果表明，在我们队列中观察到的水平下，产前 POA 暴露与神经发育障碍风险的显着增加无关。相反，研究结果表明，观察到的 ASD 和 ADHD 风险较高主要是由于混杂因素，这凸显了在评估产前危险因素时使用多种先进设计来针对未测量的混杂的重要性。
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S6 图。 Kaplan-Meier 估计了在怀孕前一年或怀孕期间使用 POA 的亲生父母所生儿童的累积剂量暴露水平，估计了注意力缺陷/多动障碍的累积发病率。
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S1 表。 顺序排除和随访时间信息。
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S2 表。 瑞典注册。
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S3 表。 STROBE 声明 - 队列研究报告中应包含的项目清单。
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S4 表。 基于 N02A 分配的 POA 暴露。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.s010
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S5 表。 在怀孕期间和受孕前一年接触其他精神活性药物（亲生父母处方）。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.s011
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S6 表。 精神病学诊断。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.s012
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S7 表。 疼痛适应症。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.s013
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S8 表。 分析队列中怀孕期间配药处方数量的分布。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.s014
（DOCX）
S9 表。 分析队列中暴露持续时间的分布。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.s015
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S10 表。 样本量和模型之间的暴露分布。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.s016
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S11 表。 非生育父母特征。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.s017
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S12 表。 剂量和 ASD 兄弟姐妹比较的背景特征。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.s018
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S13 Table. Sensitivity analyses (1 & 2) testing associations between duration of POA exposures and neurodevelopmental disorders.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.s019
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S14 Table. Sensitivity analysis 4 of dose and duration based on exposure in the first and second trimester of pregnancy only.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.s020
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S15 Table. Sensitivity analysis 5 of dose and duration based on maximum predicted use but no shifting of overlapping prescriptions.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.s021
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S16 Table. Sensitivity analysis 6 of continuous dose and duration of exposure.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.s022
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S17 Table. Sensitivity analysis 7 of sensitive periods of exposure and dose.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.s023
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S18 Table. Sensitivity analysis 7 of sensitive periods of exposure and duration.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.s024
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S19 表。 敏感性分析 8 仅使用受孕前测量的协变量。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.s025
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S20 表。 敏感性分析 9 使用基于出生后首次 ASD 或 ADHD 诊断的结果。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721.s026
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S1 文本。 分析计划和更新。
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S2 文本。 文本挖掘和曝光定义。
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S3 文本。 三个月的定义。
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S4 文本。 用于主要分析和连续灵敏度分析的 SAS 9.4 代码。
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