厦门免费医学论文发表-肯尼亚母乳喂养的未感染艾滋病毒和未接触艾滋病毒的婴儿生长轨迹的差异：一项观察性队列研究
鲁奇·蒂瓦里 ，本森·辛加，普里斯卡·利汉达，马梅·迪亚卡特，埃里克·奥乔拉，露西·班尼奇，克里斯蒂娜·雪莉，
抽象
背景
与未接触 HIV 的儿童 （CHU） 相比，HIV 暴露和未感染 （CHEU） 的儿童生长不良的风险更高。在针对 HIV 感染者 （WLWH） 的孕妇和哺乳期妇女首选基于多替拉韦的抗逆转录病毒疗法 （ART） 时代，关于 CHEU 增长的数据有限。我们旨在比较母乳喂养的 CHEU 和 CHU 在出生后头两年的儿童生长结局，并检查与 CHEU 生长相关的母体 HIV 因素。
方法和发现
我们在肯尼亚招募了孕妇，并带着她们的孩子跟踪她们直到 24 个月大。我们测量了在出生后 7 天内、第 3 周和第 6 周以及第 3、6、9、12、18 和 24 个月测量的人体测量。我们比较了年龄别身长 Z 分数 （LAZ）、年龄别体重 Z 分数 （WAZ）、长度别体重 Z 分数 （WLZ）、年龄别头围 Z 分数 （HCZ） 和中上臂年龄别 Z 分数 （MUAC），以及发育迟缓 （LAZ < -2）、体重过轻 （WAZ < -2） 和消瘦 （WLZ < -2） 使用线性混合效应或针对产妇年龄、教育程度、抑郁症、贫血、家庭财富指数进行调整的修正泊松回归模型， 随时而变的母乳喂养、随时而变的粮食不安全、胎次和童性行为。在至少两次儿童探视的 333 对母子中（CHEU = 171;CHU = 162），CHEU 的母亲比 CHEU 的母亲年龄更大，受教育程度较低，财富也更低。各组之间的出生特征相似，早产率为9%，低出生体重率为6%。所有 WLWH 均接受 ART，89.5% 接受多替拉韦-拉米夫定-替诺福韦，76.6% 启动 ART 孕前，91.2% 病毒受到抑制。CHEU 的母乳喂养持续时间明显短于 CHU（中位 15 个月 vs 17 个月）。CHEU 出生时 18 个月和 24 个月的 LAZ 显着低于 CHU。在多变量分析中，在前 24 个月中，CHEU 中 WLZ 和 HCZ 的生长轨迹低于 CHU（交互作用 p = 0.001 和 p = 0.009）。组间LAZ、WAZ和MUACZ的轨迹没有差异。到 24 个月时，31.5% 的 CHEU 发育迟缓，9.3% 体重不足，2.4% 消瘦，而 CHU 分别为 27.2%、3.2% 和 0.6%;只有体重过轻患病率的差异具有统计学意义。CHEU 在 9 至 24 个月期间体重不足的风险高于 CHU（调整后的 24 个月相对风险，2.99 [95% CI：1.08,8.30];p = 0.034）。生长与母亲教育、财富和母乳喂养有关，而男婴的生长较低。在 CHEU 中，母体孕前 ART 与生长无关。这项研究的重要局限性包括可能存在无法测量的混杂，并且对营养不良患病率、ART 的获取和接受或母乳喂养实践不同的情况的普遍性有限。
结论
尽管母乳喂养和基于多替拉韦的最佳母体抗逆转录病毒治疗，但与 CHU 相比，CHEU 在出生后的头两年出现了生长缺陷。在快速发展的指导方针和政策的背景下，继续监测不断扩大的 CHEU 人口至关重要，以优化他们的健康并识别和预防未来的健康差异和疾病风险。
作者总结
为什么要进行这项研究？
与未接触 HIV 的儿童 （CHU） 相比，HIV 暴露和未感染 （CHEU） 的儿童生长不良的风险更高。
2016年，世卫组织将针对依从抗逆转录病毒治疗的哺乳期妇女的持续母乳喂养指导从12个月延长至至少24个月，适用于居住在促进和支持抗逆转录病毒治疗母乳喂养的国家的妇女。
WHO 现在推荐基于多替拉韦 （DTG） 的 ART 作为妊娠 WLWH 的首选一线治疗。然而，很少有研究在更新的 ART 指南和 WLWH 中更安全、持续的母乳喂养实践的背景下比较 CHEU 和 CHU 之间的生长。
研究人员做了什么并发现了什么？
我们比较了母乳喂养的肯尼亚 CHEU 和 CHU 在出生后头两年的生长轨迹。这是在普遍抗逆转录病毒治疗和持续母乳喂养的背景下进行的为数不多的研究之一，其中大多数 WLWH （90%） 在怀孕期间接受了 WHO 首选的一线抗逆转录病毒治疗，即 DTG-拉米夫定-替诺福韦。
我们的研究结果表明，CHEU 在前 2 年的体重别和头围年龄别增长明显较慢，并且在 9 至 24 个月时比 CHU 更有可能体重不足。该人群的发育迟缓患病率随着年龄的增长而增加，到 24 个月时，近三分之一的儿童发育迟缓。
这些发现意味着什么？
我们的研究强调了生长缺陷，特别是母乳喂养的 CHEU 的体重增加较差和体重长度增长较慢。这些发现可能反映了子宫内暴露于抗逆转录病毒治疗的持久代谢或表观遗传效应。他们强调需要进一步的机制研究，以阐明 CHEU 生长不良结果的生物学途径，并帮助指导选择怀孕期间最安全的抗逆转录病毒药物方案。
随着 HIV 和 ART 指南的发展，持续的生长监测至关重要。
我们研究的主要局限性是由于怀孕和产后获得抗逆转录病毒治疗的机会、纯母乳喂养和持续母乳喂养的持续时间以及儿童营养不良的患病率存在差异，其对更广泛的 CHEU 人群的代表性有限。因此，需要在不同环境中进行更多基于人群的研究来验证这些发现。
数字
Fig 2Fig 3Table 1Table 2Fig 1Fig 2Fig 3Table 1Table 2Fig 1
引文： Tiwari R， Singa BO， Lihanda P， Diakhate MM， Ochola E， Bunyige L， et al. （2025） 肯尼亚母乳喂养的未感染艾滋病毒和未接触艾滋病毒的婴儿生长轨迹的差异：一项观察性队列研究。公共科学图书馆医学 22（10）： 电子邮件 1004781。 https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004781
学术编辑： Marie-Louise Newell，南安普敦大学，大不列颠及北爱尔兰联合王国
收到： 2025 年 3 月 13 日;接受： 2025 年 9 月 30 日;发表： 10月 27， 2025
版权所有： © 2025 Tiwari 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 支持本研究结果的去识别化数据集已存放在 Zenodo 存储库中，并在以下 DOI 上公开可用：https://doi.org/10.5281/zenodo.15867528，访问链接：https://zenodo.org/records/15867528。
资金： 本出版物中报告的研究得到了美国国立卫生研究院国家儿童健康与人类发展研究所尤尼斯·肯尼迪·施莱弗的支持，奖项编号为 R01HD096999，并由 P01HD107669 提供额外支持。RT 由国家儿童健康与人类发展研究所 Ruth L. Kirschstein NRSA 博士后奖学金 （F32HD116460） 资助。网址：https://www.nichd.nih.gov 资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或稿件准备中没有任何作用。
利益争夺： 提交人声明不存在竞争利益。
缩写： 艺术 抗逆转录病毒治疗;抗逆转录病毒， 抗逆转录病毒;BMI， 体重指数;CHEU， 接触艾滋病毒且未感染的儿童;楚 未接触艾滋病毒的儿童;DTG， 多替拉韦;HCZ， 头围与年龄的 Z 分数;IQR， 四分位距;拉扎 年龄别身长 Z 分数;中低收入国家， 低收入和中等收入国家;妇幼 卫生 妇幼健康;MUAC， 中上臂围年龄别 Z 分数;PHQ-9， 患者健康问卷 9;SD， 标准差;频 闪 加强流行病学观察性研究的报告;WAZ / 年龄别体重 Z 分数;WLWH， 艾滋病毒感染妇女;WLZ / 长度别重量 Z 分数
介绍
据估计，全球有1600万儿童在子宫内暴露于HIV且未感染（CHEU），每年有120万儿童出生[1]。在撒哈拉以南非洲的艾滋病毒高流行地区，多达五分之一的孩子是由艾滋病毒感染者 （WLWH） 所生。[2,3]与未感染HIV的儿童相比，CHUU的生长障碍、感染并发症和死亡率风险增加[4\u20127]。导致 CHEU 生长不良的机制尚不清楚，可能部分取决于子宫内暴露于 HIV 和抗逆转录病毒治疗 （ART），尽管结果不一致。
世界卫生组织（WHO）建议所有孕妇和哺乳期的乳癌患者接受抗逆转录病毒治疗，以预防HIV的垂直传播和母亲的健康，尽管一些研究报告称，在子宫内暴露于抗逆转录病毒治疗会对儿童的生长产生负面影响[8\u201213]。2018年，肯尼亚是撒哈拉以南非洲地区首批实施指南变更的国家之一，将多替拉韦（dlugraver， DTG）纳入一线抗逆转疗法（替诺福韦、拉米夫定、DTG）的组成部分，其中包括有生育潜力的妇女、孕妇和哺乳期妇女[14]。2016年，WHO将坚持ART治疗且居住在促进和支持ART母乳喂养国家的哺乳期WLWH的持续母乳喂养持续时间指南从12个月延长至至少24个月[15]。最近对当前母亲使用早期有效的抑制性组合抗逆转录病毒疗法以及 WLWH 更安全和持续母乳喂养的时代的研究继续报告 CHEU 的生长不理想，生长迟缓的风险更高 [16]。然而，缺乏关于母乳喂养的 CHEU 在子宫内暴露于目前推荐的 HIV 一线 ART 方案（尤其是含有 DTG 的方案）后的短期和长期生长结果的比较研究。
有几个因素可能导致 CHEU 增长不佳。关于子宫内暴露于母体抗逆转录病毒治疗、通过母乳喂养暴露或预防性使用抗逆转录病毒药物（antiretroviral， ARV）在多大程度上与儿童生长直接相关，证据不一[17–20]。然而，考虑到优化的 ART 和 WLWH 的母乳喂养，继续监测 CHEU 的生长轨迹至关重要。最佳的母体抗逆转录病毒治疗可抑制母体病毒，从而保护孕产妇健康，降低HIV垂直传播的风险，并使CHEU能够安全地从母乳喂养中受益[21]。成人新出现的证据表明，基于DTG的ART与体重显著增加、体重指数（body mass index， BMI）升高有关，从长远来看，还可能导致其他代谢并发症[22,23]。接受基于 DTG 的 ART 的孕妇可能会经历母体生理变化，例如怀孕期间体重增加更大 [24] 和高血糖 [25]，这可能会影响胎儿发育并影响孩子的代谢健康。然而，尚不清楚与母体代谢健康相关的 DTG 改变是否会影响儿童生长结果。我们假设，暴露于基于 DTG 的 ART 的母乳喂养的 CHEU 将表现出与同一社区中 CHU 相当或超过的生长轨迹。本研究的目的是比较母乳喂养的 CHEU 和 CHU 在出生后头两年的儿童生长结果，并在当前治疗和母乳喂养指南的背景下检查与 CHEU 生长相关的母体 HIV 相关因素。
方法
研究设计、地点和人群
Tunza Mwana 前瞻性队列研究招募了感染和未感染 HIV 的孕妇参加产前门诊就诊，并跟踪母子二人组至产后 24 个月。2020 年 11 月 17 日至 2021 年 11 月 29 日期间，从肯尼亚西部的米戈里县转诊医院和圣约瑟夫教会医院招募了孕妇。这两家医院都是肯尼亚米戈里县的四级初级保健医院，提供一系列医疗服务，包括产前、分娩和产后护理，并为不同人群提供服务。米戈里县是肯尼亚西部的一个农村农业生产力县，5岁以下儿童发育迟缓的患病率为15%[26]，女性HIV感染率为16%[27]。资格标准包括：妊娠 28 至 42 周，年龄在 18-40 岁之间，计划主要母乳喂养婴儿至少 6 个月，留在集水区 24 个月，并愿意与孩子一起参加研究访问，并在 WLWH 时使用 HIV 服务。自我报告艾滋病毒阳性状态的妇女的艾滋病毒结果通过《母婴健康手册》得到验证。如果女性不愿意透露自己的 HIV 状况和/或在筛查时进行 HIV 检测，或者被诊断出患有高血压、先兆子痫或其他可能导致早期引产或预定剖宫产的严重疾病，则她们被排除在外。筛查的胎龄是使用末次月经来估计的。
该研究得到了肯尼亚医学研究所科学与伦理审查部门 （0140/3940） 和华盛顿大学机构审查委员会 （STUDY00007708） 的批准。所有女性都为自己和孩子参与研究提供了书面知情同意书。
全球研究的包容性
有关全球研究包容性特有的伦理、文化和科学考虑因素的更多信息包含在支持信息（S1 包容性清单）中。
程序
在入组时，训练有素的研究人员确定了参与者的社会人口特征、饮食和家庭粮食不安全状况、产科和病史，包括 ART 方案和开始日期、复方新诺明的使用。抽血对未知感染艾滋病毒的妇女进行艾滋病毒检测。测量产妇体重、身高和中上臂围 （MUAC），并在所有研究访问中使用患者健康问卷 9 （PHQ-9） 评估抑郁症状的存在。提取医疗记录以获取相关的产科和健康信息。
母子对在出生后 7 天内、3 周和 6 周龄以及 3、6、9、12、18 和 24 个月大时返回进行研究访问。分娩和出生数据是从医疗记录中提取的。使用标准化程序在每次随访时测量儿童的身长、体重、头围和 MUAC。由两名研究人员（测量员和助理）使用 ShorrBoard 测量卧位长度，精确到 0.1 厘米。在孩子脱衣服的情况下，使用数字 ADE 秤将体重记录到最接近的 0.1 公斤。使用标准 MUAC 和婴儿头围胶带测量 MUAC 和头围，精确到 0.1 厘米。除非长度差异超过 0.2 厘米、体重差异超过 0.1 公斤、MUAC 差异超过 0.5 厘米或头围差异超过 0.2 厘米，否则使用两次测量的平均值，在这种情况下进行第三次测量，并使用三个测量值的平均值。每天校准数字秤。研究人员收集了有关母婴疾病、住院和药物使用（包括抗生素）的信息。在 CHEU 中，收集了从出生开始接受抗逆转录病毒预防和从 6 周龄开始接受复方新诺明预防的额外数据。家庭粮食安全状况和儿童喂养习惯，包括母乳喂养开始的时间、最后一次母乳喂养的日期以及引入其他液体和/或食物的日期，在每次就诊时通过产妇报告进行评估。每次研究访问时，都会向母亲提供母乳喂养咨询和婴儿营养指导。
生长分析的纳入标准
本分析包括从出生到 24 个月大至少有两次独立体重、身长、头围或 MUAC 测量值的儿童。对于双胞胎 （n = 1），该分析仅包括第一个孩子。最终参与者的最后一次随访发生在 2024 年 2 月 6 日。本研究根据加强流行病学观察性研究报告 （STROBE） 指南（S1 STROBE 清单）进行报告。
儿童艾滋病毒暴露状况
儿童的 HIV 暴露状况基于母亲在入学时的 HIV 状况。根据肯尼亚国家指南，WLWH所生儿童在6周龄、6月龄和12月龄时接受HIV PCR检测，并在18月龄时接受HIV抗体检测[28]。怀孕期间艾滋病毒检测呈阴性的妇女在分娩后 6 周接受重新检测，此后每 6 个月进行一次重新检测，直到根据国家指南停止母乳喂养。所有入组的妇女和儿童都留在研究中，即使她们的 HIV 状况在随访期间发生变化，也会进行随访。在入组时由 WLWH 出生的儿童被视为 CHEU，除非该儿童在随访期间检测出 HIV 阳性。HIV阴性妇女在入学时所生的孩子被归类为CHU，除非母亲在产后检测出HIV阳性。一名母亲在产后 1-7 天时间点检测出 HIV 阳性的 CHU 被排除在目前的生长分析之外。在6个月和9个月时HIV检测呈阳性的两名HIV暴露儿童的最后一个已知HIV阴性时间点之后，数据被排除在外（两人在6周龄时HIV PCR检测结果均为阴性）。
协变量
入组时，由训练有素的研究人员测量产妇体重、身高和MUAC，每项测量至少2个读数。基于MUAC的产妇营养状况分为以下几类：营养不良（<23cm）、正常（23-30.5cm）和超重/肥胖（>30.5cm）[29,30]。家庭粮食不安全状况是根据家庭粮食不安全获取量表（HFIAS）计算的[31]。家庭资产信息（任何牲畜、银行账户、电力、收音机、电视、冰箱、自行车、踏板车、智能手机、标准电话、改进的饮用水 [32]、改进的烹饪 [33]、改进的地板、改进的屋顶、改进的墙壁、改善的卫生条件 [32,34]）在使用小鼠插补缺失值后，用于通过主成分分析计算财富指数：R 中链式方程的多元插补。我们使用第一个主成分来表示家庭财富指数指数。使用上述缺失财富指数相关变量的单个插补数据集。抑郁症根据 PHQ-9 的分数使用以下类别进行分类：无抑郁症（0-4 分）、轻度抑郁症（5-9 分）、中度或重度抑郁症（≥10 分）。入组时的母体血红蛋白水平是从母亲的 MCH 小册子中提取的。出生时的胎龄是从分娩记录或 MCH 小册子中提取的，或者由母亲在分娩时（产后 1-7 天）报告。如果母亲错过了分娩访视（产后 1-7 天），并且分娩记录或 MCH 小册子中没有分娩时的胎龄，则根据自我报告的末次月经日期和分娩日期，或筛选时的胎龄以及筛选和分娩之间的周数计算。
结果
在每个时间点从儿童身上收集平均两个长度、体重、头围和 MUAC 读数。如果前两次测量值之间的差异大于设定值（身长 0.5 厘米，体重 0.10 公斤，头围 0.5 厘米，MUAC 0.5 厘米），则获得第三次测量值，并使用三个读数的平均值来确定最终值。年龄别身长 Z 分数 （LAZ）、年龄别体重 Z 分数 （WAZ）、身长别体重 Z 分数 （WLZ）、年龄别头围 （HCZ） 和 MUAC Z 分数使用 R 中的 WHO 儿童生长标准 Anthro 包（1.0.0 版）计算。如果长度或头围测量值比上次就诊的测量值低 0.5 厘米或更多，则排除该测量值。同样，任何超出预定义的 WHO 范围或标志限制的 Z 分数值（-6 < LAZ > +6、-6 < WAZ > +5、-5 < WLZ > +5、-5 < HCZ > +5、-5 < MUACZ > +5）与之前和后续测量进行比较，如果认为值难以置信或可能不正确，则将其从分析中删除。每次就诊时计算发育迟缓 （LAZ < -2）、消瘦 （WLZ < -2）、体重不足 （WAZ < -2）、超重 （WAZ > 2）、小头畸形 （HCZ < -2） 和大头畸形 （HCZ > 2） 状态。
样本量
Tunza Mwana 研究旨在评估母体 HIV、母乳成分和婴儿肠道微生物组之间的关联，并确定与 CHEU 发病率和线性生长相关的母乳介导的途径。根据肯尼亚西部 5% 的母婴艾滋病毒传播率，包括每组 20% 的流失率，所需的样本量估计为 175 CHEU 和 175 CHU。在 80% 的功效下，假设平均 LAZ 的标准差 （SD） 为 1.0，使用双侧检验 α = 0.05，组间平均 LAZ 的最小可检测差异为 0.42 SD。
统计分析
分析是按照预定方法进行的，但没有制定正式的预先指定的分析计划。从未使用过数据驱动的方法。总体检查母子对的社会人口学、怀孕和婴儿相关特征，并按入组时的 HIV 暴露状况进行检查。计算连续变量的中位数和四分位距 （IQR） 或平均值和标准差，分类变量计算总数百分比。使用MICE：R中的链式方程多元插补[35]来估算出生后1-7天婴儿身长的缺失值，如果有的话，从分娩记录中提取出生后1-7天婴儿体重的缺失值，如果不可用，则进行估算。我们对数据进行了 10 次插补，并比较了观察到的数据和插补的数据，以评估插补的合理性。用于插补的变量是孕产妇的HIV状况、教育程度、身高、儿童性别，以及随访时可用的身长、体重、MUAC、头围测量值。我们利用第一个插补数据集来获得交付访问时错过的重量和长度的插补值。按随访时间点分别总结了 CHEU 和 CHU 的所有结局。对于每次访问，计算比较 CHEU 和 CHU 的 Z 分数的平均差异。此外，使用皮尔逊卡方检验确定两组之间发育迟缓、消瘦和体重不足比例的差异。使用具有截距随机效应的调整线性混合模型估计随访之间 LAZ、WAZ、WLZ、HCZ 和 MUACZ 连续测量的增长轨迹。调整后的混合效应模型包括暴露组、代表儿童年龄的访问时间点（1-7 天、3 和 6 周、3、6、9、12、18 和 24 个月）以及暴露与时间点之间的交互作用项，以及以下调整变量：母亲年龄、每次访问时的任何母乳喂养、 教育、抑郁、贫血、财富指数、每次就诊时的粮食不安全、胎次和儿童性别。这些变量是先验选择的，并绘制了有向无环图来检查协变量之间的关系并确定最小变量集（S1 表）。时间（研究访问）和暴露组之间相互作用的总体 p 值用于测试 CHEU 和 CHU 之间的生长轨迹是否不同，同时调整其他协变量。使用相同的调整混合效应模型进一步探索影响儿童生长结局的辅助因素。使用具有稳健标准误差的未调整和调整的泊松回归模型检查每次随访时与 HIV 暴露状态相关的发育迟缓、消瘦、体重不足、超重、大头畸形和小头畸形的风险。最后，对 CHEU 进行线性混合效应和逻辑回归模型，以检查结果是否因母亲开始 ART 的时间（怀孕前与怀孕期间）而异。除了上面列出的其他协变量外，还执行了单独的调整回归模型，包括母亲开始 ART（怀孕前与怀孕期间）。为了评估这些发现是否因母体ART方案而异，在接受基于DTG的ART的女性中重复了上述所有分析，我们比较了暴露于基于DTG的ART和CHU之间的结局。在所有分析中，p 值是双侧的，统计显着性计算为 α = 0.05。使用 R studio 软件（R 版本 4.1.1 [2021-08-10]）进行分析。
结果
在参加 Tunza Mwana 队列的 350 名孕妇中，有 333 对母子参加了至少两次随访并被纳入分析（S1 图）。在 333 对母子中，165 对 CHEU 和 158 对 CHU 完成了 24 个月的随访，平均每个孩子访问 8.8 次（平均 [SD]：8.8 [0.8] CHEU，8.7 [0.7] CHU）。在入组时，与没有感染 HIV 的孕妇相比，怀孕的 WLWH 年龄更大，受教育程度较低，并且处于较低的两个财富五分位数（表 1）。与未感染艾滋病毒的 WLWH 患者相比，更大比例的 WLWH 在怀孕期间贫血并报告家庭粮食不安全。所有 WLWH 在妊娠期都接受了 ART，其中 89.5% 的人接受了 WHO 首选的 DTG-拉米夫定-替诺福韦一线方案，76.6% 的人开始了孕前抗逆转录病毒治疗。CHEU 和 CHU 的早产和低出生体重患病率相似（总体早产率为 9.3%，低出生体重率为 6.0%）。CHEU 比 CHU 更不可能成为长子（9.2% 对 33.3%）。CHEU 家庭的平均儿童人数略高于 CHU 家庭（平均值 [SD]：2.4 [1.5] CHEU，1.4 [1.5] CHU，p < 0.0001）。CHEU 母乳喂养的持续时间比 CHU 短（中位 15 个月 vs 17 个月，p < 0.01）。与 CHU 相比，更大比例的 CHEU 纯母乳喂养 6 个月，但 CHEU 在 12 个月及以后继续母乳喂养的人数较少。
在出生后的前 7 天，CHEU 的平均 LAZ （-0.67 [SD 1.12]） 显着低于 CHU （-0.39 [SD 1.15]）（表 2）。在整个随访过程中，CHEU的平均LAZ仍然低于CHU，在18个月和24个月时LAZ显着降低（表2和图1）。两组在9至18个月之间的平均LAZ迅速下降，并在24个月时趋于稳定（表2和图1）。在根据产妇年龄、每次就诊时的任何母乳喂养、教育程度、抑郁、贫血、财富指数、每次就诊时的粮食不安全、胎次和儿童性别进行调整的回归分析中，在整个 24 个月的随访中，CHEU 和 CHU 之间的 LAZ 总体轨迹相似（交互作用 p = 0.224）。到 24 个月时，31.5% 的 CHEU 发育迟缓（LAZ < -2），而 CHU 的这一比例为 27.2%，在整个随访过程中各组之间没有差异（图 2 和 S2 表）。
图2. 增长步履蹒跚一个在生命的前 24 个月内通过研究访问b以及儿童的艾滋病毒暴露情况。
CHEU：未感染艾滋病毒的儿童;CHU：未接触艾滋病毒的儿童。一个生长迟缓包括发育迟缓（LAZ < -2）、消瘦（WLZ < -2）、体重过轻（WAZ < -2）、超重（WAZ > 2）、小头畸形（HCZ < -2）和小头畸形（HCZ > 2）。b每次随访纳入的儿童总数：出生 1-7 天：333 人（CHEU：171 人，CHU：162 人）;第 3 周访问：315 人（CHEU：166，CHU：149）;第 6 周访问：328 人（CHEU：169，CHU：159）;第 3 个月访问：329 （CHEU：168，CHU：161）;第 6 个月访问：328 次（CHEU：167，CHU：161）;第 9 个月访问：326 次（CHEU：166，CHU：160）;第 12 个月访问：326 次（CHEU：166，CHU：160）;第 18 个月访问：326 次（CHEU：165，CHU：161）;第 24 个月访问：323 （CHEU：165，CHU：158）。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004781.g002
平均WAZ在出生后略有增加，从CHEU的第6周和CHU的第3个月到18个月逐渐下降，并且平均WAZ在整个随访过程中均低于WHO转诊人群的总体平均水平（Z分数= 0）（表2和图1）。在 18 至 24 个月期间，两组的 WAZ 略有增加。CHEU 在 3、6、9 和 18 个月时的 WAZ 显着低于 CHU（表 2）。调整后的回归模型的结果表明，CHEU 和 CHU 之间出生后前 24 个月的平均 WAZ 轨迹没有显着差异（交互作用 p = 0.387），尽管 CHEU 在所有研究访问中的平均 WAZ 较低。CHEU 的所有就诊中体重不足 （WAZ < -2） 的儿童比例高于 CHEU （图 2 和 S2 表）。在调整后的分析中，CHEU 在第 9、12、18 和 24 个月时体重过轻的可能性明显高于 CHU（第 9、12、18 和 24 个月，调整后的 RR [aRR]：3.18 [95% CI：1.33， 7.58]、3.62 [95% CI：1.75， 7.48]、3.58 [95% CI： 1.64， 7.83] 和 2.99 [95% CI： 1.08， 8.30]，分别用于第 9、12、18 和 24 个月）。
CHEU 在出生 1-7 天时的平均 WLZ 高于 CHU（CHEU = -0.18 vs CHU = -0.37），平均 WLZ 在第 6 周和第 9 个月访视之间下降，在第 9 个月和第 24 个月访视之间稳步增加（表 2 和图 1）。CHU 的 WLZ 遵循类似的模式，但从第 6 周开始仍然高于 CHEU，并且在除第一次之外的所有随访中都保持在人群平均水平之上。CHEU 在 3、6 和 9 个月时的平均 WLZ 显着低于 CHU，但在调整分析中发现不显着。然而，CHEU 在前 24 个月内 WLZ 的总体轨迹显着低于 CHU（交互作用 p = 0.001）。到 24 个月时，2.4% 和 7.1% 的 CHEU 被浪费或超重，而 CHU 的这一比例分别为 0.6% 和 6.2%（图 3 和 S2 表）。CHEU 在第 12 个月被浪费的风险明显高于 CHU （aRR： 3.60 [95% CI： 1.21， 10.70]）。
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巴布亚新几内亚大图
蒂夫原图
图3. 多变量混合效应线性回归模型中所选变量的系数。
β （95% CI） 是从混合效应回归模型获得的指定组之间 Z 分数的差异，具有时间（研究访问）和 HIV 暴露状态之间的交互项以及以下内容：母亲年龄（岁）、每次随访时目前正在母乳喂养（是/否）、教育程度（中学及以上与初级或以下）、抑郁（是/否）、贫血（是/否）、 财富指数（分组线性变量 – 0 = 最低五分位数，1 = 五分位数 2,2 = 五分位数 3,3 = 五分位数 4,4 = 五分位数 5），每次随访时的粮食不安全（无 vs. 无）、胎次（经产与未产）和婴儿性别（女性与男性）。对于每个协变量，显著性 （<0.05） 的 P 值用蓝色星号表示。红色星号表示时间（研究访问）和 HIV 暴露状态之间交互作用项的 P 值对该结果具有显着意义。交互作用项的 P 值为 LAZ （0.223）、WAZ （0.388）、WLZ （0.001）、HCZ （0.009） 和 MUACZ （0.054）。将上述分析限制在基于 DTG 的 ART 与 CHU 的女性身上，交互项的 P 值为 LAZ （0.272）、WAZ （0.173）、WLZ （<0.001）、HCZ （0.038） 和 MUACZ （0.027）。系数的完整列表显示在 S4 表中。CHEU：未感染艾滋病毒的儿童;CHU，未接触艾滋病毒的儿童;LAZ，年龄别身长 Z 分数;WAZ，年龄别体重 Z 分数;WLZ，长度重量 Z 分数;HCZ，年龄别头围 Z 分数;MUAC，中上臂围;MUACZ，MUAC-for-age Z 分数。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004781.g003
两组的平均HCZ从出生到第6周都有所增加，但CHEU中CHEU的变化更大（表2和图1）。除第 6 周外，两组在所有就诊中的平均 HCZ 或小头畸形或大头畸形患病率均无统计学意义差异，其中 CHU 的 HCZ 显着高于 CHEU。在调整后的回归分析中，CHEU在前两年的总体HCZ生长轨迹明显慢于CHU（交互作用p = 0.009）。
随着时间的推移，CHU 的平均 MUACZ 略有增加，而 CHEU 仅在第 6 个月后才增加。在第 6、9、12 和 18 个月，CHEU 的平均 MUACZ 显着低于 CHU，但这些发现在调整后的模型中不再显着。两组前两年MUACZ增长的总体轨迹没有显著差异（交互作用p = 0.054）。
最后，仅在 CHEU 中，孕妇在怀孕前与怀孕期间开始 ART 与生长的任何差异无关（所有调整后的相互作用 p < 0.05）（S3 表）。在一项仅限于接受基于 DTG 的 ART 女性 （n = 154） 的敏感性分析中，CHUU 与 CHU 相比 LAZ、WAZ、WLZ 和 HCZ 轨迹的主要分析结果保持不变，除了 WLZ 和 HCZ 轨迹外，前两年基于 DTG 的母体 ART 的 CHEU 的 MUACZ 轨迹低于 CHU（交互作用 p= 0.027）。在接受基于 DTG 的 ART 的女性中，比较孕前母亲开始 ART 与所有结果之间的关联时，结果保持不变。
混合效应模型的结果比较了 CHEU 和 CHU 的每种生长结果，并根据母亲年龄、每次就诊时的任何母乳喂养、教育程度、抑郁症、贫血、财富指数、每次就诊时的粮食不安全、胎次和儿童性别进行了调整，揭示了影响儿童生长结果的几个辅助因素（图 3 和 S4 表).母乳喂养和更高的孕产妇教育与 LAZ、WAZ、HCZ 和 MUACZ 在出生后头两年的生长轨迹增加有关。较高的家庭财富指数对儿童的 LAZ 和 MUACZ 增长产生积极影响。男童的 LAZ、WAZ 和 MUACZ 轨迹明显低于女童。没有证据表明入学时至少有一个孩子、粮食不安全和怀孕期间贫血会影响儿童的生长。
讨论
这是为数不多的比较 CHU 和 CHEU 在 WLWH 怀孕和哺乳期间首选基于 DTG 的 ART 背景下生长的研究之一。我们的研究结果表明，CHEU 在出生后头两年的 WLZ 和 HCZ 轨迹显着降低，在第 9 个月和第 24 个月之间体重过轻的风险比 CHU 更高。该人群发育迟缓的患病率往往随着年龄的增长而增加，到 24 个月时，近三分之一的 CHEU 和 CHU 发育迟缓。
我们发现，CHEU 在出生时、18 个月和 24 个月时的 LAZ 低于 CHU，这与肯尼亚大型队列的结果一致，其中近三分之二的 WLWH 在妊娠期接受基于 DTG 的 ART，并且在 CHEU 中观察到的 LAZ 在 6 个月和 12 个月时低于 CHU [36]。然而，在我们研究的调整分析中，CHEU 和 CHU 表现出从出生到两岁的线性生长轨迹类似的下降。尽管 CHEU 出生时的 LAZ 较低，但他们随后的 LAZ 轨迹与 CHU 的轨迹非常相似，这表明该队列的追赶增长潜力有限。这些发现强调了生长监测和促进的重要性，包括营养教育、补充喂养支持和咨询，作为促进胎儿生长、支持 CHEU 线性生长和预防发育迟缓的关键策略。
最近在南非进行的一项研究报告称，母乳喂养的 CHEU 在子宫内暴露于基于依非韦伦的 ART 时，母乳喂养的 CHEU 在 6-12 个月时的 LAZ 较低，在 12 个月时发育迟缓的风险几乎是 CHU 的三倍 [16]。在博斯瓦纳，较短的母乳喂养时间与更明显的生长迟缓有关[37]在津巴布韦农村，采用非DTG的ART方案的WLWH，以及母乳喂养时间较长（>14个月）的CHUU和CHEU（51%）在18个月大时观察到CHU（34%）的LAZ更低，发育迟缓更高[13].另一项在赞比亚和南非进行的研究报告称，大多数WLWH患者使用依非韦伦+拉米夫定+替诺福韦ART方案，尽管CHEU和CHU在6-10周时初始没有差异，但在6个月时LAZ存在差异[38]。值得注意的是，72%的儿童在6-10周时纯母乳喂养，在6个月时下降到38%，纯母乳喂养的CHEU比例低于CHU[38]。与其他研究相比，我们无法确定在我们的队列中观察到的 CHEU 和 CHU 之间的线性增长是否归因于母体基于 DTG 的 ART、更长的母乳喂养持续时间或其他潜在的病理生理差异。此外，虽然母乳喂养支持CHEU和CHU的生长，但存在反向因果关系，即生长不良的婴儿可能会提前断奶，而快速成长的婴儿可能会提前断奶，而健康婴儿的母乳喂养时间可能会更长[39]。
我们在 CHEU 和 CHU 之间显示出相似的两年体重轨迹，但我们观察到 CHEU 在 9-24 个月期间比 CHU 更有可能体重不足。这与一项研究报告6个月和12个月时WAZ无差异[36]一致。我们关于 CHEU 体重不足风险增加的发现与津巴布韦 [13] 和肯尼亚 [36] 的调查结果相似，这些发现报告称 CHEU 在 6 个月和 18 个月时比 CHU 更有可能体重不足。与我们的研究结果相反，津巴布韦的 CHEU 在 18 个月时的 WAZ 较低。赞比亚和南非的汇总数据显示，CHEU在6-10周时的WAZ较低，但体重在6个月时表现出追赶增长，并且差异不再存在[38]。我们的研究结果表明，CHEU （7.1%） 和 CHU （6.4%） 在 24 个月时超重患病率增加，这凸显了这些儿童早发性成人肥胖和不良代谢健康的风险增加。CHEU可能存在血脂异常和代谢改变的风险[40]，目前尚不清楚暴露于HIV和产前ART是否会加重肥胖相关的代谢变化。
我们的研究结果显示，CHEU 和 CHU 之间的比例生长和头部生长轨迹存在一定差异。尽管在消瘦、小头畸形或大头畸形方面没有显着差异，但与 CHU 相比，我们队列中 CHEU 在前 2 年的 WLZ 和 HCZ 生长轨迹较慢，这是值得注意的。最近有类似消耗性患病率的研究显示，WLZ在6个月[36,38]、12个月[36]和18个月时没有差异[13]。在津巴布韦农村，CHUU的HCZ低于CHU和小头症（分别为10% vs 6%）[13]。然而，鉴于 CHEU 和 CHU 的 HCZ 在前两年中都接近于零，只有一小部分小头畸形或大头畸形，因此在我们的研究中 CHEU 中 HCZ 变化较慢的临床价值尚不清楚。
与既往研究[20,46,47]一致，我们发现男婴的LAZ、WAZ和MUACZ较低。这种差异（以及较高的死亡率和发病率）背后的生物学机制尚不清楚，但有些机制可能归因于养育和资源分配的差异以及性激素的差异[46]。正如预期的那样，我们的研究结果表明，较高的孕产妇教育和母乳喂养与改善生长结果有关，这超出了艾滋病毒暴露对生长的影响。这些发现强调，为所有儿童提供母乳喂养支持，并在资源有限的环境中继续促进 CHEU 的持续母乳喂养对于改善儿童成长结果具有重要考虑因素。
这项研究有几个优点和局限性。在每次研究访问时，都向研究中的母亲提供母乳喂养支持和婴儿营养咨询，这可能对生长结果产生积极影响。此外，患有中度和重度急性营养不良的母亲和儿童被转介给该设施的营养师，并根据肯尼亚指南提供营养补充。尽管 z 评分在临床实践中常用于评估和监测儿童的生长和营养状况，但与 CHU 相比，CHEU 在 3、6、9 和 18 个月时显着降低的 WAZ 以及出生时、18 和 24 个月时的 LAZ 可能并不代表体重或长度的临床意义差异。例如，在 18 个月的访问中，雄性 CHEU 的平均身长和体重分别为 77.8 厘米（SD 3.3）和 10.0 公斤（SD 1.2），而雄性 CHU 的平均身长和体重分别为 78.4 厘米（SD 3.2）和 10.3 公斤（SD 1.3）。在雌性中，CHEU 的平均身长和体重分别为 76.8 厘米（标准差 2.9）和 9.8 公斤（标准差 1.1），而 CHU 的平均身长和体重分别为 78.0 厘米（标准差 3.5）和 10.1 公斤（标准差 1.4）。这些相对较小的绝对差异表明，虽然具有统计学意义，但其临床相关性值得仔细解释。在单个模型中解释多个辅助因子可能会增加我们的探索性辅助因子分析结果中出现表 2 谬误的风险。我们的研究结果可能无法推广到具有不同特征（例如，不同的营养不良患病率、抗逆转录病毒治疗的吸收和依从性）的其他环境。最后，我们无法解释生物学途径，包括环境肠功能障碍和全身炎症，这些途径已被证明会对生长产生负面影响，并且在 CHEU 中可能更为明显。尽管存在这些局限性，但这是一项针对特征明确的 CHEU 的研究，与来自同一社区的 CHU 对照组。在24个月的随访中，我们的儿童随访率很高，我们对儿童进行了纵向HIV检测以避免错误分类。训练有素的研究人员进行频繁的随访和一式两份的人体测量使我们的发现变得可靠。WLWH 在该队列中使用的基于 DTG 的方案反映了 WHO 首选的一线治疗。在我们的队列中，病毒抑制率和母乳喂养率很高，反映了预防艾滋病毒垂直传播的当前和最佳情景。
总之，我们的研究强调了母乳喂养的 CHEU 的生长缺陷，特别是体重增加较差和体重长度增长较慢。出生后前2年生长缓慢与不良结局相关，包括认知发育受损和受教育程度降低[48]。虽然早期发现生长缺陷可以及时干预以防止生长迟缓，但同样重要的是要认识到，儿童早期体重快速增加或追赶性生长可能使CHEU在以后的生活中容易出现不良代谢结局[49]。长期监测对于评估早期生长放缓对 CHEU 过渡到青春期和青春期的影响至关重要。此外，尽管 CHEU 逃避了 HIV 感染，但 ART 暴露的长期后果以及更安全、持续的母乳喂养对 CHEU 生长和健康结果的作用仍然没有明确。随着 HIV 指南的发展，持续监测 CHEU 的生长对于确定健康差异和未来疾病风险至关重要，包括喂养建议的变化、怀孕前后的 ART 建议以及预防儿童抗逆转录病毒药物的指南，以防止母乳喂养期间 HIV 的垂直传播。需要进一步表征 CHEU 的生长与 ART 方案、孕产妇营养和母乳喂养持续时间相结合，以实施促进 CHEU 生长和优化其健康的策略。确保普遍获得 ART、高质量护理和持续母乳喂养支持的综合方法对于优化 CHEU 的结果至关重要。同时，需要精心设计的机制研究来确定生长差异背后的可改变生物学途径，并为有针对性的干预措施提供信息。
S2 表。 未感染艾滋病毒的儿童和未感染艾滋病毒的儿童通过访问的儿童成长。
一个每次随访的上述计算中包含的儿童总数为出生 1-7 天：333 人（CHEU：171 人，CHU：162 人）;第 3 周访问：315 人（CHEU：166，CHU：149）;第 6 周访问：328 人（CHEU：169，CHU：159）;第 3 个月访问：329 （CHEU：168，CHU：161）;第 6 个月访问：328 次（CHEU：167，CHU：161）;第 9 个月访问：326 次（CHEU：166，CHU：160）;第 12 个月访问：326 次（CHEU：166，CHU：160）;第 18 个月访问：326 次（CHEU：165，CHU：161）;第 24 个月访问：323 （CHEU：165，CHU：158）。*p < 0.05，基于比较 CHEU 和 CHU 的卡方检验。CHEU：未感染艾滋病毒的儿童;CHU：未接触艾滋病毒、未感染的儿童;LAZ：年龄别身长 Z 分数;WAZ：年龄别体重 Z 分数;WLZ：长度别重量 Z 分数;HCZ：年龄别头围 Z 分数;MUAC：中上臂围;MUACZ：MUAC-forage Z 分数。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004781.s005
（DOCX）
S3 表。 使用调整后的混合效应线性回归模型，CHEU 孕前母体开始 ART 的生长轨迹随时间的变化差异。
*p < 0.05。β （95% CI） 是指定组之间 Z 分数的差异，从混合效应回归模型获得，具有时间（研究访问）和组之间的交互项。P 值是每个结果的时间（研究访问）和组之间的交互项值。调整后的回归模型还包括以下变量：母亲年龄（岁）、每次随访时目前正在母乳喂养（天）、教育（中学及以上与小学或以下）、抑郁（是/否）、贫血（是/否）、财富指数（分组线性变量 – 0 = 最低五分位数 2,1 = 五分位数 2,2 = 五分位数 3,3 = 五分位数 4,4 = 五分位数 5），每次随访时的粮食不安全（有保障与无保障）， 胎次（经产与未产）和婴儿性别（女性与男性）。CHEU，未感染 HIV 暴露;CI，置信区间;LAZ，年龄别身长 Z 分数;WAZ，年龄别体重 Z 分数;WLZ，长度重量 Z 分数;HCZ，年龄别头围 Z 分数;MUAC，中上臂围;MUACZ，MUAC-for-age Z 分数;不适用，不适用。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004781.s006
（DOCX）
S4 表。 多变量混合效应线性回归模型的变量系数。
*p < 0.05。值为均值差（95% 置信区间）;多变量回归模型包括以下变量：母亲年龄（岁）、每次随访时目前正在母乳喂养（天）、教育（中学及以上与小学或以下）、抑郁（是/否）、贫血（是/否）、财富指数（分组线性变量 – 0 = 最低五分位数，1 = 五分位数 2,2 = 五分位数 3,3 = 五分位数 4,4 = 五分位数 5），每次随访时的粮食不安全（有保障与不有保障）， 胎次（经产与未产妇）和婴儿性别（女性与男性），以及时间（研究访问）和 HIV 暴露状态之间的相互作用期限。CHEU，未感染 HIV 暴露;LAZ，年龄别身长 Z 分数;WAZ，年龄别体重 Z 分数;WLZ，长度重量 Z 分数;HCZ，年龄别头围 Z 分数;MUAC，中上臂围;MUACZ，MUAC-for-age Z 分数。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004781.s007
（DOCX）
确认
我们感谢华盛顿大学全球妇女、青少年和儿童综合健康中心 （Global WACh）。我们感谢参与 Tunza Mwana 研究的母亲和她们的孩子，以及参与的诊所、医护人员和研究人员。作者承认使用 REDCap 进行数据收集和管理，该数据由转化健康科学研究所 （ITHS） 托管，并得到美国国立卫生研究院国家转化科学推进中心根据 UL1 TR002319的支持。
内容完全由作者负责，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。
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