厦门免费医学论文发表-抗精神病药物靶向和脱靶副作用的遗传推断
安德鲁·埃尔莫尔 ，奥斯·萨迪克，拉维尼亚·帕特诺斯特，戈拉姆·坎达克 ，汤姆·冈特 ，纪伯伦·赫马尼
抽象
通常很难确定患者报告的副作用是否是由药物引起的，如果是，通过哪种机制引起。不良副作用是抗精神病药物停药的主要原因，而不是疗效差。使用一种结合遗传和药物结合亲和力数据的新方法，我们研究了 6 种常用抗精神病药物的 80 种报告副作用的因果机制证据，这些药物共同靶向 68 种受体。我们使用孟德尔随机化和遗传共定位分析了公开可用的药物结合亲和力数据和遗传关联数据，为每种药物、副作用和受体组合设计了一个具有代表性的“分数”。我们表明，36 种副作用可能是由药物作用通过 30 种受体引起的，这主要归因于脱靶效应（39 种副作用背后的 26 种脱靶受体）。这种方法使我们能够区分哪些报告的副作用具有因果关系的证据。在单个药物中，氯氮平具有最大的累积副作用特征（得分 = 57.5，SE = 11.2）和最多的副作用（n = 36）。我们表明，氯氮平的两种众所周知的副作用，中性粒细胞减少和体重变化，分别是由 GABA 和 CHRM3 受体的作用支撑的。我们新的遗传学方法可以映射药物的副作用并阐明潜在机制，这可能为临床实践、药物再利用和药理学开发提供信息。此外，该方法可以推广以推断药物在药物开发管道任何阶段的靶向和脱靶效应。
作者总结
许多人停止服用抗精神病药物，不是因为它们不起作用，而是因为它们的副作用。然而，通常不清楚这些副作用是否真的是由药物引起的。为了解决这个问题，我们开发了一种新方法，将药物如何与体内特定受体相互作用的数据与来自大型公共数据集的遗传信息相结合。我们使用这种方法调查了六种常用抗精神病药物的80种报告的副作用。通过将药物靶点与遗传信号联系起来，我们确定了 36 种副作用背后的可能生物学机制。有趣的是，其中大部分是由于药物与意外（脱靶）受体相互作用造成的。氯氮平是一种广泛使用的抗精神病药，具有最广泛的副作用。我们发现，其已知的副作用，如体重增加和白细胞计数减少，可以通过它对特定受体的作用来解释。我们的方法有助于查明哪些副作用可能由哪些药物作用引起，从而提供可以提高药物安全性并为临床决策提供信息的见解。该框架还可以应用于其他药物和药物开发阶段，以更好地了解预期和非预期效果。我们还讨论了在能够更准确地模拟药物副作用方面存在差距的地方。
数字
Table 2Fig 1Fig 2Fig 3Fig 4Fig 5Table 1Table 2Fig 1Fig 2Fig 3
引文： Elmore AR、Sadik A、Paternoster L、Khandaker GM、Gaunt TR、Hemani G （2025） 抗精神病药物靶向和脱靶副作用的遗传推断。公共科学图书馆基因 21（7）： 电子邮件1011793。 https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1011793
编辑 器： 向周，美国密歇根大学
收到： 2025 年 1 月 14 日;接受： 2025 年 7 月 1 日;发表： 7月 28， 2025
版权所有： © 2025 Elmore 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 用于本次调查的所有数据都已公开，可以从原始来源获取。药物-受体相互作用数据是从精神活性药物筛选计划 （PDSP） Ki 数据库 （https://doi.org/10.1177/107385840000600408） 和 DrugBank 数据库 （https://doi.org/10.1093/nar/gkx1037） 访问的。副作用数据是从副作用资源 （SIDER） 数据库 （https://doi.org/10.1093/nar/gkv1075） 中访问的。GWAS 数据从 OpenGWAS 存储库 （https://doi.org/10.7554/eLife.34408） 访问。QTL 数据来自 MetaBrain （https://doi.org/10.1038/s41588-023-01300-6） 和 eQTLgen （https://doi.org/10.1038/s41588-021-00913-z） eQTL 数据集。我们的分析结果可以在提供的补充表中找到，并且可以在 https://github.com/andrew-e/side-effect-score 中找到计算 R 中副作用分数的算法的代码示例。本稿件遵循 STROBE-MR 报告指南（doi：10.1001/jama.2021.18236）。我们的分析结果和所有相关数据都在论文及其支持信息文件中。在 R 中计算副作用分数的算法的代码示例可以在 https://github.com/andrew-e/side-effect-score 中找到。使用 Linux （v8.9 Green Obsidian）、R （v4.3.2 https://www.r-project.org/、coloc （v5.2.3）、TwoSampleMR （v0.5.6） 和 ieugwasr （v0.1.5） 进行数据分析。
资金： 这项工作得到了美国国家卫生与护理研究所 （NIHR） 布里斯托尔生物医学研究中心的支持;授权号：NIHR 203315。该奖项的获得者是 AE、GMK、LP、TRG 和 GH。https://www.nihr.ac.uk/这项工作还得到了医学研究委员会 （MRC） 对布里斯托大学 MRC 综合流行病学部门的资助（资助号：MC_UU_00032/01、MC_UU_00032/03 和 MC_UU_00032/06）。该奖项的获得者是 AE、GMK、LP、TRG 和 GH。https://www.ukri.org/councils/mrc/所表达的观点是作者的观点，不一定是 NIHR、卫生和社会保健部或医学研究委员会的观点。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
利益争夺： 我已经阅读了该期刊的政策，本稿件的作者有以下相互竞争的利益：T.R.G. 和 GH 从渤健获得资助，用于此处未介绍的研究。T.R.G. 获得葛兰素史克 （GSK） 的资助，用于此处未介绍的研究。L.P. 是创新药物倡议 - 欧洲资助的财团 （biomap-imi.eu） 的一部分，拥有多个行业合作伙伴。其余作者声明没有竞争利益。
介绍
精神分裂症是全球残疾的主要原因之一[1]，尽管其国际患病率估计较低，为0.33%-0.75%[2,3]。抗精神病药物的药理学和临床影响（包括疗效和耐受性）存在相当大的差异[4]。不良反应的差异被认为是停药的主要驱动因素，而不是药物疗效，因此不良反应特征在很大程度上决定了抗精神病药物的选择[5]。虽然据报道许多副作用与药物有关，但通常很难确定患者报告的副作用是否是由药物引起的，如果是，通过哪种机制引起。在这项研究中，我们旨在确定导致六种主要抗精神病药物副作用的分子途径。
有益和不良反应均可归因于抗精神病药物之间靶受体和结合亲和力的差异[4,6]。例如，氯氮平对难治性精神分裂症患者有效，是FDA批准的唯一治疗难治性精神分裂症的治疗方法[7]，并且具有独特的副作用，据报道可引起中性粒细胞减少症，更常见的是导致体重增加[8]。与其他抗精神病药相比，这种独特的副作用特征可能是由于它结合的受体的差异以及它与它们结合的亲和力的差异（图1）。抗精神病药物最常见的受体靶点是多巴胺和5血清素家族[9]，这些药物有许多脱靶受体，因药物而异[10]。
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图1. 预测药物副作用的方法过程流程图。
左图：用于执行分析的数据源和方法步骤的流程图。右图：有向无环图说明了如何使用遗传因素通过靶向和脱靶受体预测药物对性状的影响。PSDP：精神活性药物筛查计划;SIDER：副作用资源;GWAS：全基因组关联研究;SNP：单核苷酸多态性;eQTL：表达数量性状位点。
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孟德尔随机化（MR）是一种成熟的统计方法，可以使用遗传变异来估计遗传代理蛋白质丰度对感兴趣结果的因果效应[11]。与传统的观察性流行病学方法相比，MR 的主要优势在于 MR 可以暗示暴露和结果之间的因果关系，因为它不太容易受到常见流行病学偏差的影响，例如混杂和反向因果关系。遗传共定位通过评估两个关联信号是否与共同的因果变异一致，提供了额外的支持性遗传证据[12]。
我们开发了一种新方法来深入了解药物副作用以及哪些受体导致每种副作用，以及强度如何（图 1）。我们通过在孟德尔随机化框架内整合基因表达定量性状位点 （eQTL） 数据和药物-蛋白质结合亲和力数据来做到这一点。这项工作存在许多持续的挑战（图 2），但结果可以作为遗传预测靶向和脱靶药物副作用的原理证明。这种方法不仅限于精神分裂症药物，可以应用于任何具有一系列靶受体和副作用的药物。使用遗传数据来估计靶点对报告副作用的因果影响有助于为药物开发提供信息以减少副作用，在临床试验进行之前预测药物副作用概况或为许可药物的处方实践提供信息。
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图2. 预测药物副作用的复杂性。
图中的每个块都有特定的问题，我们提出了解决方案。该图中未包括一个额外的挑战，即由于缺乏关于观察到的副作用或试验数据的高覆盖率定量数据，阻碍了预测与副作用和现实世界副作用的比较。药 代 动力学：问题：药物的差异药代动力学可以改变相关组织中的浓度。分辨率：使用 DDD 的估计值来缩放它们捕获差异药代动力学的假设的影响。血脑屏障：问题：有些药物通过血脑屏障的速率不同。分辨率：药物剂量的一个方面需要调整 pKi 并通过血脑屏障，因此这也包含在药物剂量标度中。管化:P治疗：药物作用可能被代偿性发育过程抑制或缓冲。解决方法：无法直接检测或确定是否发生了管化，但在评估结果时必须考虑。结合亲和力：问题：结合亲和力有不同的测量方法，其中一些测量结果明显不同。分辨率：取结合亲和力测量值的修剪平均值。未测量的结合：问题：并非所有受体都经过结合亲和力测量，并且某些受体有可疑的影响。结合这些受体对于描绘药物作用的全貌非常重要。解决方案：我们决定提供基于其他受体结合亲和力的默认保守结合亲和力值。另一种解决方案可能涉及尝试基于蛋白质-蛋白质或分子-蛋白质相互作用估计器进行估计。作用方向：问题：eQTL 方向已被证明与蛋白质表达不同，并且一些结合作用（如部分激动剂）具有非线性结合关系。解决方法：报告没有影响方向的累积结果，在报告特定方向之前必须考虑额外的确凿研究。相关组织：问题：药物不仅与体内的一个组织相互作用，它们还会影响不同的系统，其中单个 QTL 测量可能无法捕获，尤其是在使用基因共定位进行比较时。分辨率：使用不同的 eQTL 数据集来捕获不同的。我们同时使用了 MetaBrain 和 eQTLGen。依赖于不同组织相关的多效性 eQTL 效应。
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虽然我们的研究利用组织特异性 eQTL 数据来探索抗精神病药物副作用的潜在机制，但重要的是要注意，共定位信号不应被解释为组织特异性机制的明确证据。许多 eQTL 信号在组织之间共享，观察到的关联可能反映了多效性效应而不是组织特异性途径。我们依赖于记录在案的现象，即顺式eQTL往往在不同组织之间相关和共定位[13]。
结果
在 6 种抗精神病药物靶向的 68 种受体中，30 种受体显示出与报告的副作用的潜在因果效应一致的证据，而 38 种受体没有显示因果效应的证据。在 30 种受体中，其中 26 种是由于药物的脱靶作用造成的。5 个已知靶向受体中的 3 个显示出引起报告副作用的证据（DRD2、DRD4 和 HTR2A），以及 3 个疑似靶向受体中的 1 个 （HRH3）。
在由 GWAS 特征代理的 80 种副作用中，我们发现 44 种似乎受到至少一种结合抗精神病药物的受体的因果影响。在这 44 种副作用中，36 种主要受脱靶受体影响（>累积评分的 50%），而 8 种主要由靶向受体引起。
氯氮平具有最大的累积副作用特征（得分 = 27.4，SE = 5.2），以及最多的副作用（n = 46），表明它具有 6 种药物中最强和最多样化的副作用特征（图 3）。
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图3. 每种药物的累积效果评分。
答：每种药物的总累积效应。每种药物对每种受体的每个副作用评分相加，显示每种药物的累积副作用特征以及引起副作用的受体。红色受体名称表示靶向受体，蓝色受体名称表示可疑靶标受体，绿色表示受体的未知 ki 值。B：按受体划分的药物评分。每个受体的每个副作用评分相加，显示所有副作用中每个受体的累积副作用概况。红色名称表示目标受体，蓝色受体名称表示可疑目标受体，绿色表示受体的未知 ki 值。红色的受体表示靶向受体，绿色的受体表示可疑的靶向受体，而黑色的副作用表示脱靶受体。
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靶向和脱靶受体的副作用细分
具有副作用因果证据的脱靶受体是组胺受体（HRH1、HRH4）、血清素受体（HTR6、HTR3A、HTR1B、HTR5A、HTR1E）、肾上腺素能受体（ARDA2C、ADRA2B、ADRB1、ADRB2、ADRA1A、ADRA1B）和GABA受体（GABRA1、GABBR2、GABBR1).GABA受体仅与药物氯氮平和奥氮平结合（图4）。
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图4. 按副作用细分药物评分。
每个受体评分对每个副作用相加，显示所有受体的累积副作用评分。红色的副作用表示主要由靶向或疑似靶向受体引起的带病证据（>累积评分的 50%），而黑色的副作用表示主要由脱靶受体引起的带病证据。
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我们发现4个或更多副作用特征的因果证据的受体是DRD2 [11]、GABBR1 [6]、HTR6 [8]、GABRA1 [4]、HTR1D [4]和HTR1E [4]（S1文本中的图C）。
有 28 种副作用显示出主要由脱靶受体引起的证据>（占总分的 50%），包括血压和中性粒细胞计数，以及 8 种副作用显示主要由靶向或疑似靶向受体引起的证据，包括便秘和甲状腺功能减退症（图 4）。
氯氮平和奥氮平在与GABA受体家族成员的结合方面与其他药物不同，GABA受体家族成员被推测通过GABRA5受体通过DRD2的上游调节影响精神分裂症[9]。GABA受体在PDSP中没有结合亲和力数据，因此使用默认值进行计算，因此结果的大小可能与报告的不同。许多与 GABRA1 相关的副作用都与免疫有关：上呼吸道感染和中性粒细胞计数、白细胞计数和鼻炎。
特定副作用的机制
我们重点关注了 3 种不同的副作用，因为它们的严重程度、效果以及我们的结果可以突出副作用的内容（图 5）。我们还将我们的结果与现有文献在严重程度和患病率方面进行了比较（表 1）。
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图5. 每种药物感兴趣的特定副作用的细分。
每个受体对每个副作用评分进行细分，方向表示 eQTL 基因表达的 MR 结果与表型的关系，并通过结合亲和力方向进行校正。eQTL：表达数量性状位点。答：每种药物的“中性粒细胞减少症”分数，按受体和作用方向细分。B：每种药物的“体重增加”分数，按受体和作用方向细分。C：每种药物的“血压”分数，按受体和作用方向细分。
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表 1. 副作用频率与研究结果的副作用比较。
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中性粒细胞减少症
中性粒细胞减少症（白细胞计数低）是氯氮平[14]和奥氮平[15]的已知罕见不良副作用，氯氮平更值得关注。我们的研究结果表明，更严重的中性粒细胞减少症效应可能来自氯氮平（GABRA1 评分 = 0.09，SE = 0.01）和奥氮平（GABRA1 评分 = 0.03，SE = 0.01）靶向 GABRA1，其他药物不靶向，HTR1B 对氯氮平（评分 = 1.24，SE = 0.27）的作用更大。由于缺乏 GABA 受体的结合亲和力数据，因此很难准确预测这些靶标可能产生多大的影响，也很难比较不同药物的累积效应。
体重增加
抗精神病药物引起的体重增加是患者关注的一个关键问题，也是停药的常见原因[16]。氯氮平和奥氮平以前有报道称体重增加的风险更高[16]，我们的结果证实了这一点（图5）。氯氮平对 CHRM3（得分 = 0.69，SE = 0.09）、HRH1（得分 = 0.24，SE = 0.03）、HTR1B（得分 = 0.12，SE = 0.02）和 GABBR1（得分 = 0.06，SE = 0.01，特别是氯氮平）的结合亲和力更高，似乎导致这两种药物与其他药物之间的体重增加差异，氯氮平对体重增加的得分最大。
血压
抗精神病药物对血压的影响尚不清楚：一些研究表明，非典型抗精神病药物与高血压有关[17]，另一些研究表明，非典型抗精神病药物与低血压有关，一些高血压报告[18]。我们的结果表明，鉴于基于受体的 QTL 关联方向，抗精神病药以潜在的不同影响方向影响血压。血压的高分数是由 HRH1 驱动的，HRH1 对收缩压具有高结合亲和力和 Wald 比。
相关结果的其他条形图按副作用（S1 文本中的图 A）和受体（S1 文本中的图 B）细分。提供所有分数结果（S1 表中的表 A）。
讨论
我们的新方法使我们能够使用遗传数据来揭示药物对特定副作用的作用机制，并进一步使我们能够比较药物之间这些作用的大小。我们的结果密切证实了许多已知的副作用特征，并解释了由于特定靶点和药物之间差异靶点结合而导致的副作用的发生。这种方法也可用于帮助患者选择药物，因为许多患者在疗效和耐受性之间找到适当的平衡之前会尝试不同的抗精神病药物[19]。例如，我们的证据表明，氯氮平的副作用尿失禁最强，如果患者已经患有这种尿失禁，则可能首选另一种效果较弱的药物，这将提高耐受性和依从性。
结果还告知哪些药物有遗传证据支持它们，并且不太可能由其他方式引起，因此，结果还可以告知哪些副作用应该在未来的试验中进行监测。
了解哪些受体会引起副作用，为抵消具有多个靶点的药物的更临床相关副作用提供了机会。使用我们的结果，我们编制了一份结果表，突出显示了可能是副作用主要原因的受体，这得到了现有文献的证实，并与现有药物配对，这些药物用于针对所讨论的突出受体（）的其他治疗（表 2）。这些结果强调了哪些受体可能引起副作用（CHRM3 表示体重，GABA 表示中性粒细胞减少，组胺表示血压、体重和白细胞计数），以及哪些现有药物可能起作用来对抗这些影响。开处方前应额外考虑药物相互作用。我们将表2中的推荐药物与英国国家处方集（British National Formulary， BNF）相互作用列表（British National Formulary， BNF）相互作用列表（https://bnf.nice.org.uk/interactions/）进行交叉引用。其中只有溴莫尼定与 6 种抗精神病药一起被认为可能增加低血压。然而，如前所述，抗精神病药可能会导致高血压或低血压，并且会为那些看到血压升高的人开处方。
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表 2. 突出显示的副作用以及可以对抗特定效果的潜在药物的表格。
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此外，这种方法可用于研究任何靶向多种受体并具有广泛报告副作用的药物，从而在一系列疾病中产生新的见解。
有些结果与现有文献不一致的例子。例如，利培酮的中性粒细胞计数总体得分较高，这是由于对HTR1B的高亲和力以及GABA受体缺乏结合亲和力数据，因此使用了默认的Ki值，并且可能不准确。此外，便秘结果并不反映临床数据，即已知氯氮平会导致致命的胃动力减退[20]。这可能是由于与 Ki 数据库中也未捕获的阿片受体结合。对该分析的限制的进一步解释在限制中讨论。
局限性
这种分析的局限性主要分为两类：首先，估计和比较药物副作用所涉及的复杂性;其次，与数据可用性相关的限制。
关于估计和比较药物副作用所涉及的复杂性，我们概述了针对每种潜在限制的一系列挑战和解决方案（图2）。
关于数据可用性产生的限制，我们遇到了以下困难。我们首先受到每种药物的不完整结合亲和力数据的限制。一些已知或疑似靶标受体的结合亲和力数据不可用，并且可能还有更多尚未测量的受体，这可能会进一步导致副作用（S1表中的表C）。报告的结合亲和力数据来自各种实验室，可能使用不同的方案，并且具有不同的潜在测量误差。PDSP 和 DrugBank 中发现的每种受体和药物的结合亲和力数据有时存在很大差异;使用修剪均值来选择结合亲和值有助于去除最严重的异常值，并提供标准误差，该误差可用于计算分数时的参数引导。
其次，我们受到 GWAS 数据可用性的限制。一些副作用可能没有在人群研究中测量的相应表型，而一些副作用可能没有遗传引起的等效物。可以使用遗传数据研究的副作用列表取决于该表型性状的 GWAS 可用。
第三，效果的方向性容易出错。通过 Wald 比率使用 MR 并考虑药物靶点作用可以了解每种关联是保护性的还是有害的。然而，MR结果显示了对MetaBrain eQTL的影响方向，30%的基因对eQTL和pQTL效应方向的估计不一致[21]。尽管 pQTL 测量可能是基因受体结合的更好代表，但目前缺乏数据。英国生物样本库制药蛋白质组学项目 （UKB-PPP） 中 68 个感兴趣基因中仅存在 2 个，因此首选 eQTL。还需要对氯氮平和阿立哌唑中存在的部分激动剂的功能进行额外的护理。此外，受体丰度和激动作用之间的关系并不简单，取决于配体的可用性或其他过程是否阻断受体。此外，MR 效应估计代表终生暴露于低“剂量”的受体紊乱水平，这并不一定预测由于成年期急性药物治疗而对这些受体的干预。
第四，根据 eQTL 数据集，通过遗传共定位进行过滤存在局限性。基因表达可能根据表达的组织而有很大差异。基于脑组织检测的 eQTL 数据集可能无法捕获基因表达在与疾病相关的其他组织或细胞类型中的影响。MetaBrain 和 eQTLgen 都用于捕获部分基因表达品种，但它不会捕获所有品种。
最后，计算出的分数结合了 MR 结果和每个受体的结合亲和力数据，可能不会直接转化为相关副作用效果强度的临床意义。当任何分数计算都包含默认绑定亲和力数据或具有宽标准误差的数据时尤其如此。此外，尚不清楚分数如何反映副作用的严重程度。在比较药物之间的副作用评分时，评分和副作用之间存在相关相关性，但是，比较副作用之间的评分不会产生任何可辨别的模式。因此，在比较药物时，分数似乎最有用。
分析也受到血统的限制。MetaBrain 是仅限欧洲的数据集，而 eQTLGen 是欧洲占多数的数据集。尽管 OpenGWAS 使用的一些 GWAS 汇总统计数据是多祖先的，但所有样本都使用了来自欧洲个体的大部分样本，因此 GWAS 的结果以欧洲个体为主。因此，分析在内部是一致的，可以提供相关结果，但我们不能将我们的发现推广到来自其他祖先的个体。
虽然所提出的方法似乎为药物机制和潜在副作用提供了新的见解，超出了药物发现管道中靶点选择时通常可用的方法，但结果不足以提供具体的临床转化指导。然而，在药物发现管道中采用后，我们相信这种方法可以作为早期开发中药物潜在副作用特征的有用早期指标。
方法
识别药物靶点和副作用表型
我们重点研究了六种常用的抗精神病药物，包括氯氮平，其总体疗效最高[4]：阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、帕潘立酮、喹硫平和利培酮。这些药物与总共68种靶受体结合，这些受体基于两个来源的信息：精神活性药物筛选计划（PDSP）Ki数据库[10]和药物库数据库[22]。根据副作用资源（SIDER）数据库中报告的1%下限频率，这六种药物有165种不同的副作用[23]。在165种副作用中，我们能够将80种副作用与OpenGWAS存储库中相应表型的全基因组关联研究（GWAS）数据进行遗传代理[24]，并通过跨数据源创建唯一标识符和收敛不同的效果评分计算来标准化数据[25]。我们将副作用映射到 GWAS 表型存在一些冗余，导致 80 种副作用映射到总共 220 种具有 GWAS 结果的相关表型（S1 表中的表 B）。
抗精神病药物治疗反应的靶向受体属于多巴胺（DRD2、DRD3和DRD4）和血清素家族（HTR2A和HTR2C）[9]。其他受体有一些影响精神分裂症症状的证据，但它们不是有意靶向的，它们的临床证据也没有那么强。这些受体被称为疑似靶受体，包括GABA家族（特别是GABRA5）和组胺家族（特别是HRH2和HRH3）[9]。
副作用表型的遗传仪器鉴定
为了评估药物与报告的副作用之间的潜在因果关系，我们估计了扰动药物结合的每种蛋白质的影响。我们使用孟德尔随机化 （MR） 来测试蛋白质对一系列表型的潜在因果影响的方法要求每种蛋白质都有一个遗传工具——一种变体，通常是单核苷酸多态性 （SNP），它与相关组织中的蛋白质水平密切相关。
为了识别遗传仪器，我们首先从现有文献中选择有关药物结合受体的基因（使用 PDSP 和 Drugbank 数据库）。然后根据每个相应基因的 eQTL 数据集中发现的热门命中率来选择工具变量。我们使用了MetaBrain [26]和eQTLgen [27] eQTL数据集。这导致 eQTLGen 有 1 个 SNP，MetaBrain 有 1 到 4 个 SNP，具体取决于每个大脑区域是否具有不同的顶部命中。我们使用了 5 个大脑区域（基底神经节、小脑、皮层、海马体和脊髓）。补充材料中提供了与每个大脑区域相对应的SNP列表（S1表中的表D）。
仅使用顺式作用遗传变异，将其分类为位于基因调节区域附近（±1Mb 以内）的变异，以及位于该窗口之外的反式作用变异。我们没有纳入反式作用变异，因为MetaBrain仅报告具有统计学意义的反式eQTL，而没有有关其周围区域的信息[26]，因此不可能对反式作用变异进行遗传共定位分析。
副作用筛查分析
为了获得扰动每种药物结合蛋白的下游后果的概况，我们使用 OpenGWAS 平台对每种仪器进行了“副作用筛选”。这涉及从已发表的 GWAS 汇总统计数据中提取每种遗传仪器（每种蛋白质）的遗传关联。然后，我们根据选定的 220 种表型过滤结果。为了考虑多重测试，使用 0.05 <的错误发现率 （FDR） 阈值过滤 p 值，然后过滤结果以仅保留每个副作用/受体对的一个结果。
药物靶蛋白和副作用表型的MR和遗传共定位分析
对于上一步中确定的每个药物靶点和副作用表型对（即蛋白质-性状对），我们进行 MR 以获得蛋白质组织特异性表达水平对副作用表型的估计因果关系。
MR依赖于三个假设来识别假定的因果效应[28]，遗传工具应：1）与暴露相关（相关性），2）与结局没有共同的因果因素（独立性），以及3）仅通过主要关注的危险因素的影响（排除限制）影响结局。
通过选择与分子性状稳健相关的QTL来强制执行相关性假设，这是通过为每个仪器生成F统计量来检验的，其中F统计量>22是反对弱仪器偏差的证据[29]。使用 Wald 比率方法获得 MR 估计值，然后根据 FDR < 0.05 过滤结果。
由于我们的 MR 分析基于每种蛋白质的单个 SNP，因此需要额外的步骤来加强独立性和排除限制性假设的因果推断论证。遗传共定位分析用于评估两个性状（即药物靶蛋白和副作用表型）是否具有因果变异[12]。根据表型，如果副作用反应可能与大脑功能相关，则对MetaBrain eQTL数据集进行遗传共定位，否则对eQTLgen eQTL数据集[27]进行遗传共定位。
遗传共定位是指两个或多个性状之间因果变异的共享。使用包coloc评估两个关联信号（代表药物靶点和副作用表型）是否与共同的因果变异一致[12]。我们评估了所分析的SNP的后验概率（PP）是否代表一个共同的因果变异（称为“假设4”，H4），并且与不同的因果变异（称为H3）无关。我们观察到，由于缺乏结果性状具有足够强关联的证据，共定位方法偶尔在 PP > 0.8 的标准化阈值下得出没有共享信号的结论。因此，我们过滤了共定位结果，这些结果需要共同效应的证据是 H4 > 0.6，同时也需要不同因果效应 H3 < 0.1 的证据。这是为了允许区分具有相同因果效应但功效较小的共定位结果 （H4） 和具有不同因果效应的一些证据的共定位结果 （H3）。
关于将我们的结果设置为 H4 >= 0.6 和 H3 < 0.1 的理由的其他解释可以在补充材料中找到（S1 文本中的文本 A）。
GWAS 和 QTL 数据集要么完全来自欧洲血统，要么在某些 GWAS 的情况下是荟萃分析，其中 GWAS 中 90% 或更多的参与者来自欧洲血统。结合亲和力数据是研究的累积，但大多数结合亲和细胞系来自欧洲人群。尽管该分析没有考虑祖先差异，但所使用的数据在祖先上是一致的。
计算每个受体的副作用效果评分
在获得与副作用代理性状在遗传上共定位的每种结合蛋白的效果估计后，我们建立了一个分数来表征药物对该特定副作用的影响，
其中每种蛋白质对药物谱的贡献是其结合的产物
哪里：
是每种药物通过与该性状共定位的 MetaBrain 基因列表。
是平均结合亲和力数据的缩放版本，使得值在对数刻度上介于 0 和 4.5 之间，并且是抑制常数。
是每种药物的剂量当量，通过取剂量当量的对数（以 1 为中心）调整为对数刻度，并添加缩放版本。 是药物剂量当量值。
通过使用 PSDP 数据库中所有值的修剪平均阈值 = 0.1 进行转换来计算，以忽略极端异常值。
定义为 Wald 比率估计值，其中 是 SNP 的表型结果，是 MetaBrain QTL SNP。
最后，是基于所有每副作用评分总和的药物的总副作用评分。两者都有标准误差，为了获得标准误差，我们使用了 1000 次迭代的参数化引导。抗精神病药物之间的剂量当量取自现有文献[30]。用于创建这些分数的算法示例以及如何在 R markdown 文件中使用该分数的演练可以在 https://github.com/andrew-e/side-effect-score 中找到。
执行此分析在估计和比较副作用方面存在复杂性（图 2）。如果特定配体没有已知的结合亲和力值，则计算 6 种药物的所有已知结合亲和力测量值的平均值的默认值，即 = 0.824 （SE = 0.15）。PDSP 中对受体的 GABA 或谷氨酸家族等没有已知的结合亲和力（S1 表中的表 C）。所有结合亲和力值都被丢弃，因为对受体没有实质性影响。
由于数据限制，不依赖影响方向。由于eQTL数据在高达30%的时间内与相应的蛋白质QTL效应方向不一致[21]，因此MR结果的方向可能无法表明对药物的真实影响方向。因此，在调查结果的方向时，必须考虑额外的佐证研究。我们报告了每种药物和受体的效果以及效果方向的结果，但总结了每种药物或受体效果的图表是累积报告的。更深入地研究了特定的副作用和受体组合。在将作用方向纳入报告结果时，还考虑了作用机制（拮抗剂与激动剂）和 GWAS 的表型特异性调整。
所显示的结果和随后关于药物再利用可能性的讨论无意作为抗精神病药物使用的临床指导。相反，这项工作旨在说明我们了解药物副作用机制的方法的潜在价值。我们正在提供一种新方法，可以深入了解药物的机制，从而可能导致未来的药物基因组学研究。所提供的结果不能立即转化为为患者选择个性化药物提供信息。
结论
通过我们的新方法，我们已经能够更全面地了解常用抗精神病药的已知副作用。我们已经能够研究哪些受体可能会引起副作用，并能够区分哪些副作用显示出由靶向受体与脱靶受体引起的证据。通过这些见解，我们能够通过 3 个方式获得新颖的见解。
首先，这种方法可用于帮助患者和临床医生为药物选择提供信息，让临床医生更清楚地了解药物特异性的副作用，以及哪些替代药物可能具有相同的副作用。这可以使临床医生避免将遭受特定副作用的患者换成可能具有相同副作用的替代方案。
其次，预测哪些受体引起哪些副作用可以帮助为新药的创造提供信息，以减少副作用（通过最大限度地减少与这些受体的结合），以及在临床试验进行之前预测药物副作用概况。如果在临床试验前收集结合亲和力数据，则可以在过程的早期进行药物的副作用分析，确保在试验期间收集到足够的数据，从而提高药物创造的效率和安全性。
第三，了解哪种受体引起不良副作用为药物开辟了新药再利用的可能性，如表 2 所示。
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S1 文本。 补充文本和图表。
图A.按受体细分的累积副作用。每种药物报告的累积副作用评分的一系列条形图。不同的颜色代表分数归因于的不同受体。图B.每种药物的累积受体副作用。每种药物报告的累积受体评分的一系列条形图。不同的颜色代表分数归因于的不同受体。图C.每个受体的副作用数量。由特定受体引起的效应数量。红色的受体名称是靶向受体，蓝色是可疑的靶向受体，绿色是没有结合亲和力的疑似受体。案文A.共定位阈值的解释。解释和额外证据，证明使用建议的共定位阈值的合理性。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1011793.s001
（DOCX）
S1 表。 补充表。
表A.分数。该表结合了所用 GWAS 研究的所有相关信息、与之相关的副作用、SNP、wald 比率、共定位评分、eQTL 来源和药物。这些是用于计算总分的值。表 B.副作用图。用于绘制副作用（A 列）和相应 PheWAS 性状（B 列）之间的关联的地图。表C.受体 + Ki 值。受体与药物结合亲和靶标、结合亲和力值和作用的基质。使用精神活性药物筛选计划 （PDSP） Ki 数据库和 DrugBank 数据库获得结合亲和力信息。表D.曝光 SNP 图。根据 MetaBrain 的说法，与大脑不同区域的受体相关的 SNP 受体矩阵。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1011793.s002
（XLSX）
S1 STROBE MR 检查表。 STROBE-MR 检查表包含孟德尔随机化研究报告中建议解决的 20 个项目。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1011793.s003
（DOCX）
确认
我们要感谢参与我们使用的汇总统计数据背后的数据的参与者。其中包括来自英国生物银行、MetaBrain、eQTLgen 和 FinnGen 等的参与者。此外，我们要感谢从中收集药物副作用信息的参与者。
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